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分子诊断是以分子生物学理论为基础，利用分子生物学的技术和方法研究人体内源性、外源性生物大分子的存在、结构及表达调控的变化，为疾病的预防、预测、诊断、治疗和转归提供信息和决策依据。 统计数据背景如下： 数据来源：国家药品监督管理局（NMPA） 细分领域：IVD-分子诊断-用药基因 统计方式：关键字查询检索 统计范围：截至2018.12.1 数据申明： 1. 数据由人工整理而成，难免存在遗漏疏忽 2. 该数据由公开数据整理而成，涉及相关企业，如有不妥，请联系 3. 请勿用于其他商业用途 截至2018年12月1日，已取得注册证的分子诊断的产品达到726个，年平均增长率40%。 分子诊断主要应用于病原生物、肿瘤癌症、生殖遗传和药物基因方面，肿瘤癌症基因检测产品占整个分子检测产品的15%。 广东、北京、上海、江苏及福建均拥有70种以上的分子产品获得注册，产业发展水平均高于其他省份。 拥有分子诊断产品的企业达到116家，其中位于北京、上海及广东的分子企业超过50%。 与用药基因检测相关的分子检测试剂产品总数为72个。 产品主要以CYP2C19、CYP2C9、氨基糖苷类药物耳聋基因为主。 主要应用领域:
主要技术方法使用情况： 用药基因产品生产企业：
用药基因相关基因位点： CYP2C19是CYP450酶第二亚家族中的重要成员，是人体重要的药物代谢酶，在肝脏中有很多表达。CYP2C19基因座位于染色体区10q24.2上，都由9个外显子构成。CYP2C19与CYP2C9有92%的序列同源性。 在2002年最多常用的200种处方药物中，大部分由P450酶负责代谢。而P450酶负责代谢的药物中，12%由CYP2C19代谢。 CYP2C19具有很多SNP位点，在人类细胞色素P450等位基因命名法委员会有详尽的总结。最常见的是CYP2C19*2和CYP2C19*3。CYP2C19*2会导致转录蛋白的剪切突变失活，而CYP2C19*3能构成一个终止子，破坏转录蛋白的活性。 据统计，CYP2C19*2和CYP2C19*3两个突变位点能解释几乎100%的东亚人和85%的高加索人种的相关弱代谢遗传缺陷，而其他两种等位基因CYP2C19*4和CYP2C19*5主要在高加索人种中分布。 大量证据证实，不同人种在CYP2C19的底物的代谢能力有很大差异；2–5%高加索人是弱代谢者，而13–23%的亚洲人是弱代谢者。这是一由于在亚洲人口中CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因的高频率造成的。 CYP2D6（英语：CytochromeP4502D6）是一种由人类CYP2D6基因编码的酶。CYP2D6主要在肝脏表达，并且在中枢神经系统中也有高度表达，包括黑质。 他莫昔芬通过与雌激素竞争结合雌激素受体，从而抑制乳腺癌细胞的增殖。他莫昔芬主要通过其活性代谢产物4-羟他莫昔芬和吲哚昔芬发挥作用，其活性产物抑制细胞增殖的活性是他莫昔芬的100倍以上。 CYP2D6活性下降可导致他莫昔芬的疗效下降。美国FDA建议雌激素受体阳性的乳腺癌患者在接受他莫昔芬治疗前进行CYP2D6基因型检测，以确保药物的疗效。 人体内代谢药物的主要酶是细胞色素P450超家族(Cytochrome P450 proteins, CYP)，它们是一类主要存在于肝脏、肠道中的单加氧酶，多位于细胞内质网上，催化多种内、外源物质的（包括大多数临床药物）代谢。 P450酶能通过非共价键结合的血红素中的铁离子传递电子氧化异源物，增强异源物质的水溶性，使它们更易排出体外。 CYP有多个亚家族，其中CYP2C9（Cytochrome P450 2C9）是第二亚家族中的一个重要成员，占肝微粒体P450蛋白总量的20%。CYP2C9能羟化代谢许多不同性质的药物，主要是酸性底物。 据统计，目前约有16%的的临床药物由CYP2C9负责代谢。 由CYP2C9酶代谢的药物主要包括：
在这些药物当中，一些具有比较窄的治疗指数的药物的代谢受到更多关注，如华法林、甲苯磺丁脲和苯妥因，因为CYP2C9 代谢活性的减损可能影响药物的体内实际剂量，还可能造成中毒。 CYP2C9的基因频率在不同人种和不同民族之间差异很大。在中国人口中,除了野生型CYP2C9*1，已发现的最主要的基因型是CYP2C9*3，其基因频率约为3.3%，低于在高加索人中的频率；而其它基因型之前都极少被检出。 高血压方面的指导用药，β1受体阻滞药抗高血压病的治疗效果与β1肾上腺素受体Ser49Gly及Gly389Arg多态性突变的基因型相关。 美托洛尔对携带不同基因型的高血压患者的疗效存在基因剂量效应，提示β1受体单倍型可作为这类药物抗高血压病疗效的预测因子，临床可根据病人的基因型调整给药剂量，以提高疗效，降低不良反应。 心血管疾病是一系列涉及循环系统的疾病，其中包括高血压、冠心病、心肌梗死、心力衰竭等，目前已知肾素-血管紧张素（RAS）系统在机体心血管中起着重要的作用，1型血管紧张素II受体基因（AGTR1）是肾素-血管紧张素系统最为重要的三个基因之一。 抗凝治疗是减少房颤卒中并发症最重要的措施。在新型抗凝药物问世前，华法林是长期抗凝治疗唯一的选择。 由于华法林的作用机制和药理学特点决定了华法林剂量存在较大的个体差异、需要常规监测国际标准化比值（INR）、容易出现药物和食物的相互作用等，上述众多原因导致服用华法林的患者经常需要调整剂量。 研究表明，华法林疗效受到基因多态性的影响， 其中细胞色素P4502C9（CYP2C9）和维生素K 环氧化物还原酶复合体亚单位1（VKORC1）基因多态性，是导致华法林个体剂量差异最主要的影响因素。 乙醛脱氢酶，缩写ALDH，醛脱氢酶的一种，负责催化乙醛氧化为乙酸的反应，肝中的乙醇脱氢酶负责将乙醇（酒的成分）氧化为乙醛，生成的乙醛作为底物进一步在乙醛脱氢酶催化下转变为无害的乙酸（即醋的成分）。 ALDH2基因位于人类第12号染色体上，由于ALDH2基因存在G1510A多态性，导致氨基酸序列第487位上的谷氨酸被赖氨酸所替换，其中具有催化活性的野生型成为G等位基因，催化能力失活的变异型称为A等位基因，在亚洲的黄种人群中，ALDH2*2是频率最高且重要的突变型。 ApoE是人体载脂蛋白之一。载脂蛋白是脂蛋白颗粒成分，参与脂蛋白合成、分泌、加工和代谢，在血液脂质代谢中有重要作用。 载脂蛋白E（ApoE）基因位于19?q13.32，有3种常见的ApoE等位基因，分别为e2、e3和e4，分别编码载脂蛋白E亚型E2、E3和E4。E2和E4均与血浆甘油三酯浓度增高有关。在脂蛋白代谢中起重要的作用。 SLCO1B1基因的常见基因变异体,编码一种肝脏转运子,是从机体清除药物的关键,在10%-15%的人口有出现,影响从机体清除甲氨蝶呤的效率. SLCO1B1罕见的编码变体不仅仅是对甲氨蝶呤有影响,还有对其他药物的可能性,”圣裘德儿童研究医院Laura Ramsey博士说.Ramsey指出,SLCO1B1变体经试验告知他丁类药物适当剂量的选择,该药物常用语治疗或阻止高胆固醇. HLA-B*1502基因，此基因被发现对于亚裔血统者服用卡马西平药物而引起的具有高致死性的史蒂芬强生综合征及毒性表皮坏死松懈证有强烈的相关性。 我国是耐药结核高负担国家之一，据世界卫生组织估计，约有1/4－1/5耐多药结核病人发生在中国，耐药结核病的流行情况较为严重。 2007～2008年开展的全国结核病耐药性基线调查结果显示，我国肺结核患者中耐多药率为8.3%，据此估算，我国每年新发耐多药患者12万例，占全球每年新发总数的24.0%，位列全球第二位。 n 单耐药：结核病患者感染的结核杆菌体外被证实对一种一线药物抗结核药物耐药。 n 多耐药：结核病患者感染的结核杆菌体外被证实对不同时包括异烟肼、利福平在内的一种以上的一线抗结核药物耐药。 n 耐多药（MDR－TB）：结核病患者感染的结核杆菌体外被证实至少对异烟肼、利福平耐药。 n 广泛耐多药（XDR－TB）：结核病患者感染的结核杆菌体外被证实除了至少对两种主要一线抗结核药物异烟肼、利福平耐药外，还对任何氟喹诺酮类抗生素（如：氧氟沙星）产生耐药，以及三种二线抗结核注射药物（如：卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素等）中的至少一种耐药。 自2001年日本首次分离到对大环内酯类抗生素耐药的MP后，世界多国相继报道出现MP耐药株，日本及中国MP耐药率明显高于其他国家。 日本MP对大环内酯类抗菌药物的耐药率达到40%；美国MP耐药率大约8.3%；多数欧洲国家，耐药率低于10%；在中国，有报道住院儿童MP耐药率>80%，成人耐药率约为69%。 我国肺炎支原体对大环内酯药物耐药严重我国北京、上海两家医院，儿童呼吸道感染患者中肺炎支原体对大环内酯类抗生素的耐药率已经超过了80% 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌是临床上常见的毒性较强的细菌，自从上世纪40年代青霉素问世后，金黄色葡萄球菌引起的感染性疾病受到较大的控制。 但随着青霉素的广泛使用，有些金黄色葡萄球菌产生青霉素酶，能水解β-内酰胺环，表现为对青霉素的耐药。科学家研究出一种新的能耐青霉素酶的半合成青霉素，即甲氧西林(methicillin)。 1959年应用于临床后曾有效地控制了金黄色葡萄球菌产酶株的感染，可英国的Jevons就首次发现了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，MRSA从发现至今感染几乎遍及全球，已成为院内和社区感染的重要病原菌之一。 耐万古霉素肠球菌指肠球菌在使用糖肽类抗菌药物（万古霉素）治疗过程中，其自身代谢和结构发生改变，使细菌对糖肽类（万古霉素）抗菌药物敏感性下降，甚至出现敏感性完全丧失。 LAM耐药位点(rtL180M、rtM204I/V)、ADV耐药位点(rtA181V/T、rtN236T)及致癌突变位点(A1762T/G1764A).拉米夫定耐药突变中以M204V和M204I最常见,前者通常伴随L180M突变,后者常单独出现;阿德福韦酯耐药中以N236T和A181位碱基替换为主;恩替卡韦耐药均伴随拉米夫定和阿德福韦酯耐药变异,以T184位点的碱基替换最为常见;主要变异模式间ALT及HBV-DNA水平均无明显差异。 干扰素λ-3是白细胞介素28B的基因编码的一种细胞因子。根据白细胞介素(interleukin)的英文缩写，简称其为“IL28B基因”。 干扰素是人体免疫系统中的淋巴细胞在病毒刺激下产生的一种淋巴因子，具有一定的抗病毒作用。人体内的干扰素有许多亚型。最初被发现的干扰素有α、β、γ，干扰素α和β又被称为Ⅰ型干扰素，干扰素γ为Ⅱ型。2003年，美国科学家发现了人体内还有第Ⅲ型干扰素，也称为干扰素λ。干扰素λ还分为干扰素λ-1。干扰素λ-2和干扰素λ-3，其中干扰素λ-3不仅具有明确的抗病毒作用，还能促进干扰素α的产生。 在线粒体 tRNA 有遗传性缺陷的个体中，氨基糖苷类抗生素所致的耳聋发生率要明显的高。由于线粒体是母亲传递给子女的，所以线粒体 DNA 缺陷是母系遗传。 在带有线粒体 12SrRNA 突变的患者中，线粒体 rRNA 在结构上与细菌的核糖体更为相似，增加了氨基糖苷类抗生素与该 rRNA 结合的危险，从而使应用此类药物后毛细胞的耳毒性作用更为明显。 在美国，由氨基糖苷类药物导致的耳聋人群中超过15%的患者，携带这一种突变。这类突变在亚裔后代发现比较多。 A1555G 突变的患者，不但增加了对氨基糖苷类抗生素耳毒性作用的敏感性，而且，即使不使用该类药物，随着年龄增加也更容易发生耳聋。 UGT1A1 基因编码尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶，是一种对许多内源性和外源性物质进行解毒，加强其排泄的重要酶类。 研究表明，UGT1A1 基因的遗传多态性对减轻药物的毒副作用有重要的临床意义。伊立替康（Irinotecan，CPT-11），是DNA 拓扑异构酶I 抑制剂，其本身是一无活性的前药，需经羟酸酯酶的活化转变为其活性代谢产物SN-38 而发挥效用。 SN-38 主要由UGT1A1、UGT1A7 和UGT1A9 代谢生成SN-38G，但UGTIA1 酶的UGT1A1*28 的形式不能催化SN-38，结果聚集在体内的SN-38 引发腹泻或嗜中性白血球减少症等其他毒性。 野生型UGTIA1 的TATA 盒有6 个重复的TA，UGT1A1*28 突变型是插入了一个TA，变成7 个重复的TA，这样使UGT1A1 的转录活性下降了三分之二，容易引起毒副作用。 痛风是由于长期血尿酸增高而导致的关节疾病，因此降尿酸治疗是痛风治疗的根本。目前研究认为，高尿酸血症是心脑血管病变的独立危险因素，故而高尿酸血症也受到越来越多的关注，别嘌醇是黄嘌呤氧化酶抑制剂，阻断体内尿酸合成，临床应用于高尿酸血症、痛风和痛风性关节炎的防治。 但是有2%服用别嘌醇的患者会出现严重的皮肤不良反应，甚至是致命的。经过研究，发现皮肤反应的出现与携带有HLA-B5801基因密切相关，通过该基因的检测，就能在用药前筛检出药物不良反应的高危人群，避免服用别嘌醇，从而保证用药的安全。 别嘌醇严重的皮肤反应包括重症渗出性多形红斑型药疹(Stevens-Johnson综合征，SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)，发生率约5%，约占药疹病例的11.94%，致死率可达30%~50%。 SJS又称黏膜-皮肤-眼综合征，表现为快速进行性皮肤斑丘疹和疱疹，而后发展为皮肤黏膜溃疡及脱落，且口咽部、眼睛、生殖器和肛门等处均有典型表现，严重者可引起心、肝、肾、呼吸及消化系统等多脏器损害，其发生约占别嘌醇所致药疹的14.3%，约在用药后1月发生，死亡率可达1% ~5%。 研究显示，中国汉族人群中服用别嘌醇引起SJS/TEN与HLA-B*5801等位基因有很强的遗传相关性。中国汉族人群中HLA-B*5801等位基因阳性率约14%~20%，且携带HLA-B*5801等位基因者发生别嘌醇所致SJS/TEN的风险显著高于HLA-B*5801等位基因阴性者。 高杰等调查认为，HLA-B*5801等位基因预测别嘌醇诱导的严重皮肤反应的敏感性和特异性分别达97.2%和92%，HLA-B*5801等位基因阳性者可在服药后短期内(2个月)即可发生严重皮肤反应。 2008年，台湾卫生署要求在使用别嘌醇之前对患者进行HLA-B*5801等位基因检测。2012年，美国风湿病学会痛风治疗指南也指出中国汉族人群应用别嘌醇前应做HLA-B*5801等位基因检测。 CYP3A5基因位于人类第7号染色体q21.1-22.1，基因全长为31.8kb，有13个外显子，编码502个氨基酸。CYP3A5除了表达在小肠、肝脏和肾脏外，还分布于胰腺、前列腺和肺。 CYP3A5的基因突变是产生酶活性差异的最主要原因，其中CYP3A5*3在intron3（6986A>G）的突变引起可变剪切，产生了不稳定的蛋白质，从而使得突变型纯合子个体，即其携带基因为CYP3A5*3/*3的低表达CYP3A5。CYP3A5*3在中国人群中的发生频率高达71%~76%. END   从这里了解IVD从业者 运营小i|市场小V|产品小D 希望迷茫的时候，有灯塔 希望焦虑的时候，有方法 希望成功的时候，有朋友 |
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