糖的脂意，脂的外衣——糖尿病和血脂异常需要共同管理

zjshzq 2020-10-23

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编者按：2型糖尿病（T2DM）患者常常合并血脂异常，而血脂异常是引起T2DM血管病变的重要危险因素。对于糖尿病合并血脂异常的患者，应该如何有效管理？2020年10月17日，第15届湘雅国际糖尿病免疫学论坛上，在中南大学湘雅二医院周智广教授主持下，北京大学人民医院纪立农教授针对糖尿病和血脂异常的共同管理进行了学术报告。采撷精华看点，在此与君分享。

中国糖尿病合并血脂异常防控现状堪忧

目前，我国糖尿病形势十分严峻。国际糖尿病联盟（IDF）2019版糖尿病地图显示，中国糖尿病患病人数已高达1.164亿，位居全球首位^[1]。大庆研究显示，心血管疾病（CVD）是T2DM患者的主要死因^[2]。而且，UKPDS研究发现，血脂和血糖异常是T2DM患者发生CVD的主要危险因素^[3]。荟萃分析显示，T2DM患者HbA_1c水平每升高1%，心血管风险显著增加^[4]。而合并血脂异常也会进一步增加T2DM患者的心血管并发症的发生率^[5]。随着T2DM患者LDL-C水平增加，冠心病风险显著增加^[6]。

同样，中国人群的血脂控制现状也不容乐观。CCMR-3B研究对全国104家医院25 817例T2DM门诊患者进行调查发现，42%的T2DM患者合并血脂异常，其中仅有55%的患者接受了调脂治疗，四项指标均达标者仅12%^[5]。这些数据真实反映了当前我国T2DM患者血脂异常的患病及控制情况，提示临床上应加强T2DM患者的血脂管理。

糖的脂意一一糖尿病合并血脂异常的管理

糖尿病合并血脂异常的管理，需要兼顾血糖和血脂控制。在血糖管理方面，VERIFY研究结果表明，与二甲双胍单药起始阶梯治疗相比，新诊T2DM患者采用二甲双胍和维格列汀早期联合治疗的安全性和耐受性良好，且中断治疗率低，依从性高^[7]。从病理生理角度，维格列汀与二甲双胍作用机制互补，同时作用于胰岛功能障碍、胰岛素抵抗和肝脏葡萄糖生成过量，直击T2DM发病核心。而二者的固定复方制剂（FDC）宜合瑞^®早已问世，为这一治疗方案的应用提供了更便利的选择。研究结果表明，二甲双胍/维格列汀FDC能够显著降低HbA_1c达1.2%（图1）^[8]，且其能够简化治疗，长期依从性高达88.8%^[9]。

图1. 二甲双胍/维格列汀FDC显著降低HbA_1c达1.2%

糖尿病合并血脂异常的综合管理需要采取“CBA策略”。其中，控制胆固醇居于核心“C位”。《中国2型糖尿病合并血脂异常防治专家共识（2017年修订版）》指出，T2DM患者的血脂管理需要贯穿T2DM治疗的全过程^[10]。共识明确推荐，对于绝大多数T2DM患者，中等强度他汀（可使LDL-C水平降低30%~50%）是可选的降胆固醇治疗药物（推荐：A级证据）。中国人群LDL-C水平并不高，调查显示平均水平约为2.68 mmol/L^[11]。而HPS2-THRIVE研究显示，3/4的中国CVD高危患者使用中等强度他汀即可使LDL-C达标^[12]。共识^[10]推荐，贝特类药物是主要的降TG药物；中等强度他汀治疗后non-HDL-C仍不达标者，可加用贝特类药物。Meta分析显示，他汀与非诺贝特联用，可改善血脂谱且耐受性良好^[13]。那么，如何选择更安全的他汀治疗？PRIMO研究表明，在常用的4种他汀中，氟伐他汀缓释片（来适可^®）的肌肉症状发生率最低^[14]。国内外研究显示，氟伐他汀联合非诺贝特可改善T2DM患者的血脂谱^[15]，改善糖尿病合并高血脂患者的血糖和血脂水平^[16]。

图2. 氟伐他汀联合非诺贝特改善糖尿病合并高血脂患者的血糖和血脂水平

脂的外衣一一糖尿病他汀治疗的获益

近年来有研究显示，他汀治疗可能会引起血糖异常。那么，糖尿病患者应该如何平衡他汀治疗的获益和风险呢？动物实验及临床研究显示普伐他汀对新发糖尿病有有利作用，以其为参照，一项meta分析显示，阿托伐他汀、辛伐他汀与新发糖尿病风险增加显著相关，而氟伐他汀则无显著性差异（图3）^[17]。一项纳入379 865例非糖尿病患者的韩国队列研究显示，氟伐他汀不增加空腹血糖水平^[18]。许多口服降糖药均可显著抑制OATP1B1，而氟伐他汀非OATP1B1底物，与常用降糖药物相互作用最少^[19]。2406研究证实，既往因肌肉相关不良反应（MRSE）不能耐受其他他汀治疗的患者，96%可耐受氟伐他汀缓释片治疗^[20]。血药浓度的峰值和他汀类MRSE关系密切，而氟伐他汀缓释片独特的缓释剂型，能够缓慢释放，避免肝酶饱和，减少系统暴露达50%，显著减少MRSE发生^[21]。

图3. 氟伐他汀不增加新发糖尿病风险

一项在南京11家社区医院7364例糖尿病患者中进行的回顾性研究发现，不伴CVD与伴CVD的糖尿病患者LDL-C平均水平分别为2.82 mmol/L和2.62 mmol/L^[22]，若要实现中国T2DM指南推荐的LDL-C目标值（分别为2.6 mmol/L和1.8 mmol/L）^[23]，LDL-C平均降幅分别需要达7.8%和31.3%。而研究发现，氟伐他汀缓释片治疗糖尿病患者的LDL-C降幅约为35%~36%^[24,25]，超过上述我国糖尿病患者达标所需平均降幅。研究表明，对于伴有血脂异常的T2DM患者，氟伐他汀缓释片80 mg治疗12周可显著降低LDL-C和TG，升高HDL-C（图4）^[24]。LIPS研究糖尿病亚组分析显示，氟伐他汀缓释片显著降低糖尿病患者主要不良心血管事件（MACE）风险达51%^[26]。

图4. 氟伐他汀缓释片治疗T2DM患者显著降低LDL-C和TG，升高HDL-C

总结

T2DM患者用药负担重，依从性低。宜合瑞^®作为二甲双胍/维格列汀的FDC，作用机制互补，可改善依从性，不经CYP450代谢，药物相互作用少，与常用降压调脂药物可以安心联用。中国人群血脂控制现状不容乐观。CVD是T2DM患者的主要死因，合并血脂异常会进一步增加T2DM患者心血管并发症风险。在糖尿病合并血脂异常综合管理中，控制胆固醇处于核心位置，对于绝大多数T2DM患者，中等强度他汀是可选的降胆固醇治疗药物。氟伐他汀非OATP1B1底物，与常用降糖药物相互作用最少，来适可^®作为氟伐他汀的缓释剂型，降低LDL-C达38%，并能够降低糖尿病患者MACE风险。宜合瑞^®和来适可^®这两种药物均具有独特工艺，特殊剂型，且代谢过程中药物相互作用均较少，能够为糖尿病合并血脂异常患者带来更多获益。

参考文献

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1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 9th edn.

2. An Y, et al. Diabetes Care. 2015; 38(7): 1365-1371.

3. Turner RC, et al. BMJ. 1998; 316(7134): 823-828.

4. Zhang Y, et al. PLoS One. 2012; 7(8): e42551.

5. Ji L, et al. Am J Med. 2013; 126(10): 925.e11-22.

6. Turner RC, et al. BMJ. 1998; 316(7134): 823-828.

7. Matthews DR, et al. Lancet. 2019; 394(10208): 1519-1529.

8. Rombopoulos G, et al. Int J Endocrinol. 2015; 2015: 251485.

9. Simon D, et al. Diabetes Ther. 2014; 5: 207-224.

10. 中华医学会内分泌学分会脂代谢学组. 中国内分泌代谢杂志. 2017; 33(11): 925-935.