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第一部分
一、前言 2型糖尿病(T2DM)患者合并血脂异常，可进一步增加大血管和微血管并发症的风险。为了进一步做好T2DM患者的血脂管理工作，中华医学会内分泌学分会曾于2011年颁布了《中国2型糖尿病合并血脂异常防治专家共识》。近年来，一系列新研究结果的发表、新指南的颁布，促使了血脂异常管理理念进一步发展。为了进一步优化我国T2DM患者的血脂管理，为临床医生提供更为科学合理的诊疗建议，中华医学会内分泌学分会根据中国患者的疾病特点，参考国内外新的循证证据和指南，对2011年版的《中国2型糖尿病合并血脂异常防治专家共识》进行修订，以更好地规范我国T2DM患者的血脂管理，预防动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的发生。 相较于2011版《专家共识》，本共识中我们对下列内容进行了更新： (1)血脂异常特点及流行病学中补充了中国血脂研究的数据。 (2)对于国外指南建议非空腹血脂监测，本共识未做推荐。 (3)ASCVD危险度评估和治疗目标中更新危险因素。 (4)对T2DM患者的血脂管理的流程图进行合并，更简单明了，易于操作。 (5)基于疗效、耐受性及治疗费用的考虑，中国证据显示中等强度他汀类药物治疗适合于我国多数T2DM合并血脂异常患者。 (6)经过中等强度的他汀类药物治疗后非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)仍不达标者，特别是三酰甘油(TG)≥2.3 mmol/L，可在他汀类药物治疗基础上加用贝特类药物，如非诺贝特或苯扎贝特，或高纯度鱼油。 (7)胆固醇吸收抑制剂依折麦布和人类前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂可作为他汀不耐受或单药治疗低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)不能达标时的联合用药。 (8)对于T2DM患者特殊情况下的血脂管理，如合并肝病或肝功能异常、合并慢性肾脏病(CKD)、老年T2DM时的处理进行了更新。 (9)评价了长期服用他汀类药物对血糖影响和增加新发糖尿病风险的获益和风险。 (10)本共识增加T2DM患者常用药物对血脂的影响。 为了便于读者了解某一项诊疗措施的价值和证据等级，本共识制订了分级体系(附表1)，用来阐明和编纂各项建议的证据。 二、T2DM患者的血脂异常特点及流行病学 推荐1：T2DM患者的血脂谱以混合型血脂紊乱多见，其特征性的血脂谱包括： (1)空腹和餐后TG水平升高，即使在空腹血糖和TG水平控制正常后往往还存在餐后高TG血症； (2)HDL-C水平降低； (3)血清总胆固醇(TC)水平和LDL-C正常或轻度升高，且LDL-C发生质变，小而致密的LDL-C水平升高； (4)富含TG脂蛋白的载脂蛋白(apo)B-100和apoB-48水平升高，apo-CIII水平升高，apo-CII/apo-CIII以及apo-CIII/apo-E的比值升高。 推荐2：中国T2DM患者合并血脂异常的比例高，治疗率、达标率低，临床上应加强对T2DM患者的血脂管理。 T2DM是危害人类健康的主要疾病之一，是ASCVD的独立危险因素。T2DM患者血脂异常的发生率明显高于非糖尿病患者，是T2DM患者心血管并发症发生率增加的重要危险因素。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)的结果显示，血脂异常是T2DM患者发生致死性和非致死性心肌梗死的首要危险因素。 T2DM患者的脂代谢异常与胰岛素抵抗和腹型肥胖等代谢综合因素有关。导致患者血脂异常的主要原因是由于胰岛素作用不足、胰岛素抵抗等所致的极低密度脂蛋白(VLDL)、TG的产生过多和清除缺陷。T2DM患者的血脂谱以混合型血脂紊乱多见，其特征性的血脂谱包括：空腹和餐后TG水平升高，即使在空腹血糖和TG水平控制正常后往往还存在餐后高TG血症；HDL-C水平降低；血清TC水平和LDL-C正常或轻度升高，且LDL-C发生质变，小而致密的LDL-C水平升高。富含TG脂蛋白(triglyceride-rich lipoprotein)的apoB-100和apoB-48水平升高，apo-CIII水平升高，apo-CII/apo-CIII以及apo-CIII/apo-E的比值升高。 中国人群血脂控制现状不容乐观，据研究显示，我国人群血清总胆固醇及度脂蛋白胆固醇水平增高，如无有效的干预措施，在不久的将来，动脉硬化性心血管疾病的患病率将飞速增长。CCMR-3B研究对全国104家医院的25 817例中国T2DM门诊患者进行了调查，结果发现42%的T2DM患者合并血脂异常，其中仅有55%的患者接受了调脂治疗。此外，该研究中TC<4.5 mmol/L、TG<1.5 mmol/L、LDL-C<2.6 mmol/L和HDL-C>1.04 mmol/L的患者比例分别为36.1%、46.6%、42.9%和71.9%，四项指标均达标的患者比例仅为12%。CCMR-3B研究真实地反映了当前我国T2DM患者血脂异常患病及控制情况，并提示临床上应加强对T2DM患者的血脂管理。 三、T2DM患者血脂检测时机及监测频率 推荐3：在确诊T2DM的同时均应检测患者的空腹血脂谱(包括TG、TC、HDL-C和LDL-C)(推荐；E级证据)。 推荐4：对于血脂位于正常范围内的患者，如果无其他心血管风险，在T2DM治疗过程中每年至少要进行1次血脂谱的检测；如果伴有多重心血管风险因素，则在诊断T2DM后每3个月监测血脂谱1次。对于合并血脂谱异常的T2DM患者，则在起始生活方式干预和药物治疗，以及药物剂量调整期间每1～3个月监测1次血脂谱，此后则建议每3～12个月监测1次血脂谱。 由于血脂异常通常没有明显症状，往往通过体检或发生了心脑血管事件后才得以发现，因而及早发现T2DM患者合并血脂异常，并给予早期干预，可防治动脉粥样硬化、减少心脑血管事件、降低死亡率。 为了及早发现T2DM患者的血脂异常，在确诊T2DM的同时均应检测患者的空腹血脂谱(包括TG、TC、HDL-C和LDL-C）(推荐；E级证据)，根据基线血脂水平以制定相应的监测策略(图1)：对于血脂位于正常范围内的患者，如果无其他心血管风险，在T2DM治疗过程中每年至少要进行1次血脂谱的检测；如果伴有多重心血管风险因素(男性≥40岁或绝经期后女性、吸烟、肥胖和早发缺血性心血管病家族史等)，则在诊断T2DM后每3个月监测血脂谱1次。对于合并血脂谱异常的T2DM患者，则在起始生活方式干预和药物治疗，以及药物剂量调整期间每4～12周监测1次血脂谱，此后则建议每3～12个月监测1次血脂谱。 图1 T2DM患者血脂检测时机及监测频率 鉴于有关血脂控制目标和心血管风险分层、血脂治疗等研究数据均基本来自于空腹血脂监测，目前亦缺乏非空腹血脂监测的中国人群的研究数据，因此目前暂不宜在我国临床工作中推广非空腹血脂监测，仍应继续采用空腹血脂监测。 建议采取以下措施可提高标本采集的质量： (1)受试者准备：采集标本前受试者处于稳定代谢状态，至少2周内保持非高脂饮食习惯和稳定体重。 (2)采集标本前受试者24小时内不进行剧烈身体活动、避免情绪紧张、饮酒、饮咖啡等。 (3)采集标本前受试者禁食约12小时。 (4)除特殊情况外，受试者可取坐位或半卧位接受采血，采血前至少休息5 min。 (5)静脉穿刺时止血带使用不超过1 min。 (6)血液标本保持密封，避免震荡，及时送检。 四、T2DM患者的ASCVD危险度评估和治疗目标 推荐5：T2DM患者ASCVD高危人群调脂的主要目标为LDL-C<2.6 mmol/L，次要目标Non-HDL-C<3.4 mmol/L，其他目标TG<1.7 mmol/L。 推荐6：T2DM患者ASCVD极高危人群调脂的主要目标为LDL-C<1.8 mmol/L，次要目标Non-HDL-C<2.6 mmol/L，其他目标TG<1.7 mmol/L。 基于ASCVD危险程度的分层管理策略是当前血脂管理的总体趋势，因此，全面评估ASCVD危险度是T2DM患者进行血脂管理的前提。在确诊T2DM后，应对患者的血脂水平、所具有的心血管危险因素及临床疾患等进行综合评估，并根据评估结果制定相应的血脂管理目标和治疗措施(推荐；C级证据)。值得关注的是，虽然T2DM患者的血脂谱特征是LDL-C正常或轻度升高，但小而致密的LDL颗粒数量增加。事实上，小而密LDL颗粒更容易被氧化形成过氧化脂质，易通过非受体通路摄取，被单核-巨噬细胞的清道夫受体识别、吞噬，形成泡沫细胞，促进ASCVD的发生，具有很强的致ASCVD作用。UKPDS研究结果也显示，LDL-C是T2DM患者发生冠心病和心肌梗死的首要预测因素，LDL-C每上升1 mmol/L，冠脉事件发生率增加57%。胆固醇治疗试验(CTT)协作组的meta分析结果也显示，LDL-C每降低1.0 mmol/L分别显著下降主要血管事件、血管性死亡和缺血性卒中事件风险达21%、13%和21%。由此证明，T2DM患者降低LDL-C心血管获益确切。低HDL-C水平往往与TG水平升高相关，也是T2DM患者常见的血脂异常。而靶向升高HDL-C治疗药物的循证证据远远不如他汀类药物充分。因此，当前各糖尿病指南中虽然建议T2DM患者需全面控制血脂，但LDL-C仍是首要的降脂治疗目标(表1)。 五、T2DM合并血脂异常患者的血脂管理 (一)T2DM患者的血脂管理流程 推荐7：所有T2DM合并血脂异常患者均应进行生活方式干预，在此基础上血脂仍未达标者接受中等强度的他汀类药物治疗。若他汀类药物不耐受，则换用另一种他汀类药物、减低他汀剂量或给药频次、或小剂量他汀合用胆固醇吸收抑制剂依折麦布或PCSK9抑制剂。若LDL-C未达到预期目标，则进一步强化调整生活方式，并中等强度他汀合用胆固醇吸收抑制剂依折麦布或PCSK9抑制剂。若他汀治疗前TG>5.6 mmol/L，服用降TG药物(如贝特类或高纯度鱼油)，以减少发生急性胰腺炎的风险；若他汀治疗后TG≥2.3 mmol/L，可在他汀类药物治疗基础上合用贝特类或高纯度鱼油。 T2DM患者的血脂管理需基于其血脂异常情况及心血管危险程度，确定个体化的治疗目标及措施(图2)。 图2 T2DM合并血脂异常患者血脂管理流程 注：T2DM：2型糖尿病；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇 (二)生活方式干预 推荐8：T2DM患者的血脂管理均应以生活方式干预为基础，并贯穿T2DM治疗的全过程(推荐；A级证据)。 T2DM患者的血脂管理均应以生活方式干预为基础(表2)，并贯穿T2DM治疗的全过程(推荐；A级证据)。生活方式干预不仅有助于降低胆固醇水平，还可对血压、血糖以及整体心血管健康状况产生有益的影响，因此是糖尿病患者血脂管理的基础。一些轻度血脂异常的T2DM患者，经有效生活方式干预可将其血脂参数控制在理想范围。但经过积极生活方式干预仍不能改善血脂参数的患者，则需加用调脂药物治疗，而积极的生活方式干预有助于减少用药剂量。 (三)调脂药物治疗 既往的研究已充分证实，合并血脂异常可进一步增加T2DM患者的大血管和微血管并发症风险。因此，T2DM患者除了重视血糖控制外，还应重视血脂管理。经过积极的生活方式干预仍不能改善血脂水平者(基于ASCVD危险程度制定的目标)，需加用调脂药物治疗。目前常用的调脂药物包括：他汀类药物、贝特类药物、胆固醇吸收抑制剂、烟酸类等(表3)。 1．降胆固醇治疗 推荐9：对于绝大多数T2DM患者，中等强度他汀(可使LDL-C水平降低30%～50%)是可选的降胆固醇治疗药物(推荐；A级证据)。 在目前临床常用的降胆固醇治疗药物中，他汀类药物是具有最充分随机化临床研究(RCT)证据的显著改善患者预后的调脂药物。特别是，斯堪地那维亚辛伐他汀生存研究(4S)、心脏保护研究(HPS)、协作阿托伐他汀糖尿病研究(CARDS)、CTT协作组进行的一项meta分析等多项研究均证实他汀拥有充分的循证证据证明可显著降低T2DM患者心血管疾病风险(附表2)，被各糖尿病指南推荐为首选的降胆固醇治疗药物。 注:a冠心病高危因素:既往冠心病史,非冠状动脉闭塞,糖尿病,正在治疗的高血压;LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇;CARDS:协作阿托伐他汀糖尿病研究;CVD:心血管疾病;TG:三酰甘油;ACS:急性冠状动脉综合征;ASPEN:阿托伐他汀预防冠心病研究;WHO:世界卫生组织;CARE:中国医师心血管风险评估;TC:总胆固醇;ND:无数据;CHD:冠状动脉疾病;4S:斯堪地那维亚辛伐他汀生存研究;HPS:心脏保护研究;GREACE:希腊阿托伐他汀 及冠心病评估;LIPID:缺血性疾病长期普伐他汀干预试验;ASCOT-LLA:盎格鲁鄄斯堪的那维亚心脏终点研究降脂分支;PROVE IT-TIMI 22:强化降脂治疗在急性冠脉综合征中的应用;MEGA:普伐他汀用于日本成年人心血管疾病一级预防研究;SPARCL:强化降脂治疗预防卒中研究 临床上选择他汀类药物剂量，在LDL-C达标的前提下，还需考虑安全性、耐受性和治疗费用。对于绝大多数T2DM患者，中等强度他汀(可使LDL-C水平降低30%～50%)是可选的降胆固醇治疗药物(推荐；A级证据)。中国胆固醇教育计划专家建议中指出：与白种人比较，我国人群平均胆固醇水平较低。中国国家糖尿病和代谢紊乱研究表明，中国居民的平均LDL-C水平为2.68 mmol/L，明显低于欧美国家。因此，大多数中国患者经过中等强度他汀类药物治疗即可使LDL-C达标。此外，中国患者对于高强度他汀类药物治疗的耐受性也较差，发生肝毒性、肌肉毒性的风险明显高于欧美患者。基于疗效、耐受性及治疗费用的考虑，中等强度他汀类药物治疗适合于我国多数T2DM合并血脂异常患者，推荐临床选择效价比高的中等强度他汀，如辛伐他汀20～40 mg、匹伐他汀2～4 mg、阿托伐他汀10～20 mg等。他汀类药物治疗的剂量强度见附表3。 对于极高危的T2DM患者，除非存在禁忌证，无论其基线LDL-C水平如何，均应在生活方式干预的基础上使用中等强度他汀(推荐；B级证据)。对于无ASCVD，且不合并其他心血管危险因素的T2DM患者，如果LDL-C≥2.6 mmol/L，也应在生活方式干预的基础上使用中等强度他汀(推荐；A级证据)。若出现他汀类药物不耐受情况，可换用另一种他汀类药物，减低剂量或给药频次或加用非他汀类的降LDL-C药物依折麦布。若血脂未达预期目标，则在强化生活方式干预的同时，合用胆固醇吸收抑制剂依折麦布或PCSK9抑制剂。 2．降TG治疗 推荐10：如果患者TG>5.6 mmol/L时，可在生活方式干预的基础上首选降TG药物治疗(如贝特类，或高纯度鱼油)，以减少发生急性胰腺炎的风险(推荐；C级证据)。经过中等强度的他汀类药物治疗后non-HDL-C仍不达标者，特别是TG≥2.3 mmol/L，可在他汀类药物治疗基础上加用贝特类药物(建议；B级证据)。 高TG血症可引发急性胰腺炎，因此若患者TG>5.6 mmol/L时，可在生活方式干预的基础上首选降TG药物治疗(如贝特类，或高纯度鱼油0.5～1.0 g/次)，以减少发生急性胰腺炎的风险(推荐；C级证据)。 前瞻性流行病学研究和meta分析均证实，高TG水平与ASCVD发生相关，与T2DM患者的大血管和微血管事件的剩留风险相关。多项RCT也检验了此类药物预防CHD的作用。非诺贝特干预及减少糖尿病心脏事件研究(FIELD)和糖尿病患者心血管风险干预研究(ACCORD)的亚组分析均提示在高TG/低HDL-C的糖尿病患者中，非诺贝特治疗可使ASCVD风险减少30%左右。Meta分析表明，贝特类药物可使CHD风险降低约25%，CHD死亡率降低约10%。苯扎贝特心肌梗死预防研究(BIP)和苯扎贝特冠状动脉粥样硬化干预研究(BECAIT)证实，苯扎贝特治疗可以缓解ASCVD的进展。因此，经过中等强度的他汀类药物治疗后non-HDL-C仍不达标者，特别是TG≥2.3 mmol/L，可在他汀类药物治疗基础上加用贝特类药物(建议；B级证据)，如非诺贝特或苯扎贝特，或高纯度鱼油。但在老年、严重肝肾疾病、甲状腺功能减退等特殊情况者，应慎用他汀联合贝特类药物，并严密监测和随访，一旦出现异常，及时停药。 3．其他药物 推荐11：胆固醇吸收抑制剂依折麦布和PCSK9抑制剂可作为他汀不耐受或单药治疗LDL-C不能达标时的联合用药(建议；A级证据)。 在T2DM患者中进行的终止糖尿病患者动脉粥样硬化研究(SANDS)、依折麦布/辛伐他汀疗效国际试验(IMPROVE-IT)研究显示，选择性胆固醇吸收抑制剂依折麦布联合他汀治疗进一步降低主要心血管终点事件风险(HR：0.936，P＝0.016)，且安全性良好。PCSK9抑制剂是一类新型的降胆固醇治疗药物，Meta分析结果显示，PCSK9抑制剂可降低心肌梗死(OR：0.49，P＝0.03)和全因死亡率(OR：0.45，P＝0.015)。胆固醇吸收抑制剂依折麦布和PCSK9抑制剂可作为他汀不耐受或单药治疗LDL-C不能达标时的联合用药(建议；A级证据)，但其长期以及在糖尿病患者中的疗效和安全性仍有待进一步的探讨。 Meta分析证明，烟酸单药或联合他汀治疗可有效改善糖尿病患者的血脂异常，但长期治疗可升高空腹血糖(＋0.085 mmol/L，P<0.05)。此外，目前没有确切证据证明烟酸用于糖尿病患者中可降低心血管事件风险，而烟酸与他汀联合的终点事件研究——干预对全球卫生健康的影响研究(AIM-HIGH)，因可能增加缺血性卒中风险(1.6%对0.9%)而提前终止。因此，不推荐T2DM合并血脂异常患者使用烟酸。 (四)长期维持治疗 推荐12：T2DM血脂异常患者的调脂治疗在血脂达标后，仍需长期维持治疗(推荐；A级证据)。 T2DM血脂异常患者的调脂治疗在血脂达标后，仍需长期维持治疗(推荐；A级证据)。已有证据表明，长期调脂治疗可给患者带来更大的获益。由于炎症和不稳定状态会持续一段时间，如T2DM患者发生了急性冠状动脉综合征(ACS)事件后，他汀类药物强化治疗应至少坚持2年，此后用有效剂量长期治疗。而在治疗期间，需对T2DM患者加强健康教育与管理，强调血脂异常的危害、达标及长期治疗的获益等，提高患者长期治疗依从性。 (五)提高患者治疗依从性 T2DM患者往往需要长期降胆固醇治疗，而不依从用药占据治疗失败的30%～50%，并导致各种不良后果，包括增加住院率和医疗费用等。因此，在T2DM患者就诊时应评估其生活方式干预及药物治疗的依从性，发现其(可能)存在的问题、障碍或不良反应，并将血脂水平及控制目标等信息持续向患者反馈。必要时组建多学科治疗团队，包括内分泌代谢病科医师、心血管病科医师、脑血管病科医师、营养专家、运动医学专家、护师、药剂师等，以帮助患者解决依从性问题。 待续：第二部分 来源：中华内分泌代谢杂志 2017.11 |
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