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中国和爱荷华大学研究人员开展国际合作，将基础分子生物学与大数据相结合，惊讶的发现用于治疗前列腺肥大的药物特拉唑嗪似乎可以减缓帕金森病的进程，并于于9月16日在线发表在《The Journal of Clinical Investigation》杂志上。 
“目前药物治疗可以部分缓解帕金森病症状，但迄今我们没有治疗方法可以改变这种神经退行性疾病的进展过程。这是一种可怕的状态，因为随着人口老龄化，帕金森氏症将变得越来越普遍，”该研究的共同通讯作者Michael Welsh说，“我们的研究结果有机会改变帕金森病（可能还有其他类型的神经退行性疾病）患者的生活。” 该研究衍生于通讯作者刘磊教授在研究特拉唑嗪治疗前列腺肥大中的相关发现。刘磊教授来自首都医科大学，目前在就职于北京脑重大疾病研究院，他于2002年在爱荷华大学同Welsh合作并且获得博士学位。特拉唑嗪是治疗前列腺肥大或良性前列腺增生的药物，它也有阻止细胞死亡的作用。刘磊教授团队发现，特拉唑嗪的细胞保护能力是由于其能够激活磷酸甘油激酶（PGK1），该酶对细胞的能量产生至关重要。 图示：遗传突变、环境毒素和老龄化皆可抑制糖代谢和线粒体呼吸，这是导致PD发生的重要因素。特拉唑嗪作用于磷酸甘油激酶PGK1，增加丙酮酸；丙酮酸进入线粒体，使其代谢活动增加，从而为细胞提供更多ATP，抑制神经退行性病变发展。
这一发现为帕金森病（PD）的治疗打开了新局面。细胞能量产生的减少是PD的特点，衰老导致的细胞能量产生而下降也是PD的主要风险因素。此外，PD的几种遗传形式是由细胞能量通路中的遗传缺陷引起的，而药物诱发的PD则是因为药物损害神经元的产能过程。
TZ能减缓神经退行性变，增加多巴胺，并改善6- OHDA处理的大鼠的运动症状。 这些研究方向在细胞能量产生领域的交叉提示：特拉唑嗪增加细胞能量产生的能力可能有助于缓解PD中的细胞死亡。为了验证这个想法，研究人员用特拉唑嗪干预了各种PD的实验模型。他们发现，如果在细胞死亡开始前给予特拉唑嗪可以预防神经退行性病变。此外，即使在神经变性之后开始治疗，该药物也可以减缓或阻止神经退变。刘磊教授发现：“当我们在PD的多种动物模型中测试药物时，它们都得到了缓解。大脑中与细胞死亡和动物运动协调相关的分子变化得到改善”。然而，动物实验的显著结果并不能预测在人类研究中得到近似结果。因此，Welsh求助于Nandakumar Narayanan，Narayanan在爱荷华大学进行人群中的PD研究。他们很快想到，老年男性作为PD的易患人群，同时也是前列腺肥大的高发人群，在治疗前列腺肥大时很可能选择服用特拉唑嗪，这意味着现有的临床数据库即可能会揭示特拉唑嗪是否对人体PD有影响。Narayanan和Jordan Schultz，PharmD（爱荷华大学精神病学助理教授）合作研究了帕金森病进展标志物计划(PPMI)数据库，该数据库由由Michael J. Fox帕金森研究基金会赞助。数据库资料表明，服用特拉唑嗪的PD患者与服用坦索罗辛治疗前列腺肥大的PD患者相比，进行性运动障碍的发生率显著降低。坦索罗辛也用于治疗良性前列腺增生，但它对PGK1酶没有任何影响，因此可作为一种良好的对照。 来自PPMI数据库的样本 研究的结果看起来很有前景，但PPMI是一个小型数据库。仅有13名男性患者服用特拉唑嗪（或两种类似的也能激活PGK1酶的药物中的一种），相比之下，其余293名PD患者则服用的坦索罗辛或未服用任何这类药物。虽然服用特拉唑嗪的PD患者运动功能下降的比率显著低于服用坦索罗辛的对照组，但该团队希望使用更大的数据库确认研究结果。因此他们使用了IBM Watson / Truven Health Analytics MarketScan数据库，该数据库包含了超过2.5亿人的匿名数据。
来自Truven MarketScan数据库的样本 在与Jacob Simmering（爱荷华大学内科学助理教授）和Polgreen（爱荷华大学内科学和流行病学教授）合作下，该团队从数据库中确定2880例服用三种PGK1靶向药物之一的PD患者，以及作为对照组的15,409名服用坦索罗辛的PD患者。跟踪所有患者PD相关的诊断和住院或门诊就诊情况，数据结果表明，特拉唑嗪及相关药物可减轻帕金森病的体征，症状和并发症。
根据Truven_IBM Watson临床数据库中PD患者的诊断代码表明 TZ和相关药物可以减轻症状 “特拉唑嗪或许能以一种‘旧药新用’方式治疗PD，这是一个令人兴奋的发现，我们已从治疗前列腺肥大的临床应用中获得了很多确切的数据，”Narayanan说，“我们目前正在爱荷华州招募患者，并且计划第一阶段的研究。从前瞻性地测试开始，希望这个药物具有持续而严谨的效应，以真正确定其是否真的发挥作用。参考文献： Rong Cai et al, Enhancing glycolysis attenuates Parkinson's disease progression in models and clinical databases, Journal of Clinical Investigation (2019). DOI: 10.1172/JCI129987编译作者：Chole Full（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部） 题图：entrepreneur.com
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