帕金森病 (Parkinson’s disease, PD)，又名震颤麻痹，是仅次于阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)的第二大常见神经退行性疾病，目前认为是一种累及多系统的复杂性神经系统疾病。1817年英国内科医师James Parkinson首次发现并报道了此病，此后大量研究证实PD典型的病理特点是中脑黑质多巴胺能神经元缺失，残存神经元变性和胞浆内出现蛋白包涵体(路易小体)。PD常以静止性震颤、肌强直、运动减少和姿势步态异常等运动症状为主要临床表现，同时可伴有抑郁、焦虑、睡眠障碍、自主神经功能障碍以及感觉障碍等非运动症状的表现。流行病学研究发现PD多发生于老年人，较高的发病率，随着年龄增长患病率增高，在我国年龄≥65岁的老年人患病率约为1.7% [1]，年龄≥80岁的老年人患病率上升到2.65%[2]，我国患病率与世界发达国家相近。目前全世界有大约1000万PD病人，而我国PD患者超过200万人[3]，但至今能够有效延缓或阻止帕金森病发生的治疗方法和药物仍然很少，毫无疑问PD的治疗一直都是大家关注的热点。PD的治疗包括药物治疗、手术治疗、干细胞移植以及康复治疗等，但均存在不同程度的利弊。因而，本文综述了近年来有关PD治疗的文献以及治疗临床试验结果。药物治疗仍是PD的首选治疗，目前治疗PD的药物主要分为这几种类型1.1 左旋多巴：左旋多巴是一种天然的化学物质，能够进入大脑并转化为多巴胺，起着补充脑内多巴胺(DA)神经递质的作用，能减轻震颤，有效改运动迟缓与强直症状，是目前治疗PD最有效的口服药物。常见的有左旋多巴/卡比多巴(多巴丝肼、美多巴)和左旋多巴/卡比多巴(信尼麦)。2003年在美国获准上市的达灵复(Stalevo)为一种全新的左旋多巴复方制剂，是左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋三联复方制剂，用于成人帕金森病患者经左旋多巴/卡比多巴疗法未能控制的出现或伴有“剂末”运动功能波动的治疗，可获得更为持续、有效、平稳的多巴胺能刺激，有效的改善出现剂末现象患者的症状，改善非运动症状，如情绪、社会关系和沟通交流方面。PD患者晚期常出现症状波动的情况，治疗起来非常的困难，2015年1月13日，美国FDA批准艾伯维Duopa(卡比多巴/左旋多巴）经胃给药用于晚期帕金森病患者症状波动治疗[5]。与传统的口服卡比多巴/左旋多巴（多巴丝肼)不同，Duopa是将药物直接泵入到小肠部位，避过了患者的胃部，从而避免了胃部的酸性环境和酶类对药物的破坏，保证药效，显著改善晚期帕金森病患者症状波动情况[5]。同年，一种长效口服胶囊剂卡比多巴/左旋多巴(Rytary)也在美国批准上市，可用于治疗帕金森病、脑炎后帕金森症、以及由一氧化碳中毒和/或锰中毒引起的帕金森综合征[6]。1.2 多巴胺受体激动剂：不同于左旋多巴，多巴胺受体(DR)激动剂不能转变成为多巴胺，它是一种功能上和多巴胺相似，但化学结构不同的一种药物。它能像多巴胺一样激活多巴胺受体，从而起到类似多巴胺一样的作用。DR激动剂分为麦角类DR激动剂和非麦角类DR激动剂两种，前者可导致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化，在国内外已很少使用。后者常见的有普拉克索(pramipexole)、吡贝地尔(piribedil)、罗匹尼罗(ropinirole)、罗替戈汀(rotigotine)和阿朴吗啡(apomorphine)。非麦角类多巴胺DR激动剂半衰期较长，能持续保持一定的血药浓度，避免了左旋多巴半衰期短导致多巴胺受体产生脉冲式刺激的不良影响。值得注意的是罗匹尼罗主要是用来治疗多动腿或不宁腿综合征，也可用于改善PD症状。阿朴吗啡是2010年FDA批准上市的，主要用于辅助治疗因使用左旋多巴而出现的症状波动。 而2012年再次获得FDA批准的罗替戈汀透皮系统能够以皮肤贴片的形式持续给药，明显改善早、晚期PD患者的运动症状以及清晨和夜间运动障碍，能够改善睡眠、情绪等非运动症状[7]。1.3 单胺氧化酶B抑制剂(MAOBIs)：目前应用较多的是是司来吉兰(selegiline)和 雷沙吉兰(rasagiline)，这些药物能够通过抑制脑内单胺氧化酶B从而选择性地、特异性地阻止内外源性多巴胺的降解，延长多巴胺的作用时间，从而改善临床症状。用于早期PD的单药治疗或是晚期症状波动的辅助治疗。1.4 儿茶酚一氧位一甲基转移酶抑制剂(COMTIs)：常见的药物有恩托卡朋(Entacapone)或托卡朋(tolcapone)，作用机制为减少左旋多巴在外周神经系统的降解，增加左旋多巴的生物利用度。前者常与左旋多巴合用改善PD患者症状，而且有可能预防或延迟运动并发症的发生，后者有严重的肝损伤甚至肝衰竭的副作用，目前已较少使用。1.5 抗胆碱能药物：是一类较早的用于治疗PD患者震颤的药物，能够选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路，从而有利于恢复帕金森病患者脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡，最常用的是苯海索。1.6 金刚烷胺：该类药物为谷氨酸受体拮抗剂，能加强突触前合成和释放DA，减少DA的重吸收，对少动、强直、震颤均有改善作用，并且对改善异动症有帮助。1.7 其他药物：诺华药物Exelon(卡巴拉丁透皮给药系统)是2012年FDA批准的药物，可以用于帕金森病相关的痴呆的治疗。屈昔多巴( droxidopa)是 FDA于2014年批准的治疗神经源性体位性低血压的药物，可以用于治疗PD患者自主神经功能紊乱出现的体位性低血压[8]。纳曲酮(naltrexone)曾主要是用于对已解除阿片类药物毒瘾者的康复期辅助治疗，近年来的研究发现它可能对冲动控制障碍的PD症状(如强迫性赌博或购物)有效[9]。1.8 尚在开发中的PD药物：IPX066 是左旋多巴/卡比多巴的一种新剂型，研究显示其疗效与现有药物相当或更优，与现有左旋多巴制剂相比，可减少异动症的发生[10,11]；沙芬酰胺及帕多芦诺目前尚在研究中，两种药物均有独特的作用机制，而不仅仅只是针对多巴胺耗竭。帕多芦诺是一种 5HT-1A 受体激动剂和部分多巴胺受体激动剂，而沙芬酰胺具有多种作用机制，包括 MAO-B，多巴胺重摄取以及谷氨酸抑制作用。对于治疗PD非运动症状的研究也有很多，例如，血清5-羟色胺2A型受体选择性反向激动剂pimavanserin，因其高选择性而较目前其他抗精神病药副作用少，能够显著改善PD患者精神症状[12,13]。选择性组胺H3受体激动剂pitolisant治疗发作性睡病优于安慰剂，耐受性良好，可用于解决PD患者过度睡眠的问题[14]。上述这些药物均已完成三期临床试验，与安慰剂相比能够改善PD症状、延缓进展、提高PD患者生活治疗，或许在不久的将来还会有更多的药物进入市场，给PD患者带来更多的选择性。现有的药物治疗可缓解PD症状，但不能抑制疾病的发展进程。DA能神经元退行性变的相关机制尚不清楚，因此神经保护性药物也是当前研究热点。2.1 辅酶Q10 抗氧化剂辅酶Q10(辅酶Q10)在维持线粒体正常功能方面起到重要作用。一些研究发现PD患者存在线粒体功能障碍，在2011年的一项大规模临床研究表明辅酶Q10能够轻度延缓PD的早期进展，随后研究也发现辅酶Q10能够通过保护黑质-纹状体DA能系统，延缓PD发展进程，改善患者日常生活能力及与运动功能[15]。2.2 肌酸 肌酸是科学家们感兴趣的另一复合物，它能够增加脑内磷酸肌酸水平，为脑组织提供能量。早在2006的一项随机、双盲临床研究表明PD患者经肌酸治疗后症状并未获得改善；随后在2008年的试点临床试验中通过对PD患者使用肌酸18个月随访结果也是阴性的,而且2015年的一项随访5年的大规模多中心、双盲、平行组、安慰剂对照的研究也发现肌酸不能改善PD患者预后[16]。因而，肌酸是否能够作为神经保护性药物应用与PD的治疗有待于进一步的研究。2.3 尼古丁 早在1959 年就有研究发现PD患者吸烟的比例高于非PD患者，随后通过50多年的流行病学研究证实了吸烟与PD之间存在负相关。双生子研究也发现，吸烟者较其不吸烟的兄弟姐妺患PD的风险低。进一步通过动物实验表明尼古丁对黑质中受损的多巴胺能神经元具有保护作用；此外尼古丁还具有抗抑郁作用，能够提高认知，缓解患者注意力分散、行走困难和焦虑等症状[17]。早在50年前就开始探索PD的外科手术，主要有神经核毁损术和深部脑电刺激(DBS)。前者主要包括立体定向苍白球毁损术和丘脑毁损术，该方法近期疗效好，远期疗效大多不理想，且疗效不肯定。而DBS是上世纪九十年代在PD外科手术治疗方面主要的突破，该项技术也被称为脑起搏器术，因其微创、安全性较高、疗效好、无明显的并发症和副作用，是目前使用最多的标准的外科手术治疗[18,19]。DBS 不能治愈PD患者，但能很好的改善PD运动症状，通常用在经过最佳的药物治疗后仍有严重的运动波动或衰弱的颤动的病人。目前有关于手术治疗帕金森病仍有许多悬而未决的问题，比如DBS手术高昂的费用、PD外科治疗能否延缓PD的进展、PD患者术后是否长期受益等，仍需要大量的研究[20]。Probe： 探测器； electrode： 电极；pulse generator：脉冲发生器。Thalamus： 丘脑； extention：延长线细胞、组织移植为PD的治疗提供了一种新的方法，目前用于研究的主要为干细胞移植，包括神经干细胞、胚胎干细胞、间充质干细胞、诱导多功能干细胞等[21-24]。干细胞具有自我更新及无限分化的潜能，利用干细胞移植补充纹状体内丢失的多巴胺神经元，从而改善乃至治愈帕金森病成为目前研究的热点。来自于实验室的研究表明移植骨髓间充质干细胞或脐血间充质干细胞对PD症状短期效果改善显著[25,26]，而移植胎鼠中脑腹侧细胞治疗效果最佳且持久[27]。而干细胞以及重新编程的细胞也可以通过诱导分化为多巴胺能神经元，用于PD的移植治疗，我国首都医科大学宣武医院细胞生物学研究室陈志国教授领导的研究小组在Cell Discovery上发表了重编程细胞自体移植帕金森模型猴的效果的相关研究成果[28]，为帕金森病的干细胞治疗的临床应用提供了可靠依据。另外少见的移植治疗包括基底节注入生长因子、胎儿脑组织移植等治疗。人胚胎脑组织含有丰富的多巴胺能神经元，一项关于人胚胎脑组织在PD患者脑内纹状体的临床研究表明，其移植能够长时间改善PD症状[29]。细胞、组织移植可能是一种非常有前景的治疗方法[30]，但考虑到移植效能、存活时间、存活数量、存活质量、免疫排斥以及移植后可能出现的诸多副作用，还有细胞、组织移植的伦理问题，所以细胞、组织移植疗法从实验室阶段全面进入临床应用还有很长的一段路要走。http://www./parkinsons-disease/产生多巴胺的神经细胞死亡→干细胞植入→新生神经细胞产生多巴胺→多巴胺传导神经信号。
图3 帕金森病干细胞移植治疗(左侧为胚胎干细胞移植，右侧为诱导性多功能干细胞移植)http:///stem-cell-therapy-for-parkinsons-disease/embryonic stem cells(ESCs)：胚胎干细胞；Parkinson’s disease patient：帕金森病人；embryonic of few days：新生胚胎； dopamine neurons： 多巴胺能神经元； Induced pluripotent stem cells：细胞和组织移植存在着诸多尚待解决的问题，而且帕金森病新药的研究一直也很困难， 因为人们对于产生多巴胺的神经细胞凋亡的机制并不十分了解， 大部分发病是特发的， 小部分是遗传有关，考虑的这些，科学家们正在努力探索又一治疗途径，即基因治疗。基因治疗主要有两大方案，其一是通过向纹状体导人多巴胺合成酶基因从而恢复纹状体多巴胺合成量以缓解PD运动症状[31,32]；其二是通过向局部细胞转入神经营养因子基因从而减缓或终止局部神经元退行性变性的病程[33,34]。基因治疗目前尚处于动物模型阶段，目前尚无法预知已在动物实验中取得成功的基因疗法能否真正治愈PD或减缓其病程。但最近令人振奋的消息是对于帕金森病的致病基因有了新的突破，这是一项1/2期临床实验研究结果，发表在2014年发表在柳叶刀上的，研究发现通过一种叫ProSavin的新型三重基因疗法重编程脑细胞生成多巴胺，有可能安全地改善PD患者的运动功能[35]。基因治疗或许可以从根本上解决PD的治疗问题，但目前还处于呀呀学语的阶段，或许可以想象未来或有新的治疗技术上的突破[36,37]。至今为止PD不能根治，而且随着病情的进展会影响患者日常工作、生活，甚至严重残疾、生活不能自理，那么此时康复治疗便显得尤为重要。康复治疗可以延缓疾病的进展、改善运动以及非运动症状、提高患者日常生活质量、延长药物作用时间或减少用药剂量、促进手术后机体功能恢复等，PD的康复治疗是一项终身治疗方法。目前的PD患者的康复治疗主要有：①减重步行训练(BWSTT)：BWSTT较传统运动治疗在改善PD患者的步行障碍、运动功能和日常生活能力方面有显著效果；近年来在神经康复领域中设计出一种由机器驱动的辅助设备，更是有利于对神经功能障碍患者进行步行训练，促进运动再学习，帮助矫正患者异常步态，缓解治疗师的体力负担。③Lee Silverman 语言训练(LSVT)。④神经肌肉治疗技术(NMT)是在按摩疗法和自然疗法基础上发展而成的解决肌肉骨骼功能失调的新技术。综上所述，目前PD的治疗仍离不开“三驾马车”，药物治疗是基础，手术治疗是提高，康复治疗是补充，三者缺一不可，另外细胞组织移植以及基因治疗尚处于不成熟阶段，或许未来可能超越甚至替代“三驾马车”的治疗。张丽娟, 邵海涛, 王跃秀, 王晓民. 帕金森病研究进展. 生命科学. 2014, 26: 560-570．Zou YM, Tan JP, Li N, et al.The prevalence of Parkinson's disease continues to rise after 80 years of age: a cross-sectional study of Chinese veterans. 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