【原】AD患者福音：香港中文大学发现经颅直流电刺激对认知训练的效果具有增强作用

随着中国乃至全球人口快速老龄化，年龄相关的神经退行性疾病，如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)的发病率和患病人数亦会大幅增加。目前尚没有有效的药物治疗可以阻止或者减缓AD患者认知能力的下降。寻找和尝试非药物治疗成为AD临床研究的重中之重。

图源：yourgenome.org

近年来的研究发现，工作记忆训练(Working memory training, WMT)对AD患者的认知能力的提高有积极作用，同时非侵入性脑刺激(Non-invasive brain stimulation, NIBS)，如经颅直流电刺激(Transcranial direct current stimulation, tDCS)，也表现出令人欣喜的功效。tDCS通过向头皮传递微弱的电流（通常为1到2毫安）来改善大脑细胞之讯息传送敏感度，对认知功能有积极作用。研究显示，对轻度认知障碍（MCI）和AD患者的额叶和颞叶皮质进行脑部轻微直流电刺激，可改善记忆表现。

尽管已经有一些研究探讨单一模态WMT或tDCS的治疗效果，但大多数研究的样本量较小或没有设置对照组，所以治疗成效颇具争议。基于目前存在的问题，香港中文大学精神科系自2015年开展了一项大型随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，目的为探索tDCS和WMT对由阿尔茨海默症型神经认知症患者（NCD-AD）的认知功能的改善成效和副作用，随访期限为治疗后两个月。

图1：CONSORT研究流程图

依照CONSORT流程(图1)，643名年龄在60至90岁的长者接受研究员的初步评估，以确定其认知功能有轻微减退。201名参加者被随机分配到:

(1) 工作记忆训练联合经颅直流电刺激小组(WMT-tDCS)；

(2) 工作记忆训练及虚拟经颅直流电刺激小组(WMT-sham tDCS)；

(3) 认知训练及经颅直流电刺激小组(CCT-tDCS）。

治疗为每星期进行三次，连续3个星期，总计12次治疗，每次治疗45分钟。如图2所示，每节包括20分钟工作记忆训练（WMT）或认知训练（Cognitive control test, CCT）和20分钟左侧颞叶（LTC）的经颅直流电刺激（tDCS）或虚拟经颅直流电刺激（sham tDCS）。参加者在治疗开始时，四个星期，八个星期及十二个星期接受四次评估。评估内容包括各项记忆及认知能力测试。

图2：临床试验包含两种干预方法。方法1：左侧颞叶经颅直流电刺激，方法2：基于电脑程式的N-Back测试。

研究发现，在第四个星期(完成治疗后)的评估中，三组参加者认知能力均得到明显改善。与其它两组对比，tDCS-WMT小组第四星期的延迟回忆（P = 0.043，n²= 0.036）, 工作记忆能力（P = 0.04，n²=0.038）和第十二星期的逻辑记忆（P ＝ 0.042，n²＝ 0.037）有更显着的改善。三组不良事件发生率相近，如皮肤灼伤（2.2%）。

本研究的结果与先前单一模态的tDCS 和WMT研究基本一致。无论单独使用tDCS 或 WMT，还是联合使用，都可以增强亚临床阿尔茨海默病患者的整体认知能力和记忆功能。但联合使用tDCS 和 WMT表现出更好和更持久的记忆力改善(可延续至治疗8星期后)。因此，我们认为tDCS可能作为增强剂来调节参加者对认知训练的疗效。

论文的第一作者香港中文大学精神科学系研究助理教授路翰娜博士表示，tDCS作为较为新兴的治疗方法，在脑科疾病中具有广泛的应用前景。由于目前来自大型RCT的证据不是很多，所以对于治疗的时间、强度、刺激靶点的选择、副作用的监控以及认知改善维度等关键问题上还需要更多的研究和论证。本文仅描述了单一认知领域的改变，后续分析将会呈现领域特异性的改变，希望能继续和大家分享。

关于这项大型RCT的完成，非常感谢该研究的PI：香港中文大学医学院林翠华教授，还有团队工作人员、以及所有参加者及其家属的大力支持。

关于NIBS的应用，另一个值得关注的议题就是在老年群体、或者具有脑萎缩的群体中的应用，需要特别关注头皮-皮层距离(SCD)对电场强度以及所带来的皮层神经元兴奋性变化的影响。

自2018年，香港中文大学神经调控实验室与医学工程与自动化系合作的LANDSCAPE项目(http:///landscape/)已经开展相关的分析与模拟研究，欢迎感兴趣的同行加入交流合作。 

参考文献：

1.Lu, H., Chan, S. S. M., Chan, W. C., Lin, C., Cheng, C. P. W., & Lam C. W*. (2019). Randomized controlled trial of TDCS on cognition in 201 seniors with mild neurocognitive disorder. Annals of clinical and translational neurology, 6(10), 1938-1948.

2.Lu, H.*, & Lam, L. C. W. (2019). Cathodal skin lesions induced by transcranial direct current stimulation (tDCS). Neuromodulation: Technology at the Neural Interface, 22(8), 989-991.

3.Lu, H.*, Chan, S. S., & Lam, L. C. (2019). Localized Analysis of Normalized Distance from Scalp to Cortex and Personalized Evaluation (LANDSCAPE): Focusing on Age-and Dementia-Specific Changes. Journal of Alzheimer's Disease, 67(4), 1331-1341.

4.Lu, H.*, Lam, L. C. W., & Ning, Y. (2019). Toward personalized brain stimulation: Advances and challenges. CNS neuroscience & therapeutics, 25(11), 1219.

作者信息

 

作者：路翰娜博士