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与个人相关的以往事件的记忆（情景记忆）对日常生活至关重要。这种陈述性长时记忆的衰退是健康老龄化的一个共同特征，轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）和阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）患者的该过程会出现明显的加速。经颅电刺激（transcranial electrical stimulation, tES）已经在许多研究中被用来改善情景记忆。本文中批判性地回顾了tES是否可以改善生理和病理老化过程中的情景记忆的相关研究。大多数研究表明，前额叶或颞顶皮质的tES对情景记忆有积极作用，但对日常生活活动执行力的改善作用尚不清楚。需要进一步的工作来更好地理解刺激作用的机制，将tES与神经成像相结合，并优化刺激剂量。未来的研究还应探讨刺激的最佳时机，以及与药物的结合，以诱导病理性衰老的长期有益效果。在老龄化研究中，应开展更多的开放性科学工作，以提高tES的严谨性和可靠性。本文发表在Ageing Research Reviews杂志（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文）。情景记忆是指对个人生活事件的记忆，它包含了发生了什么以及这些事件发生的地点和时间的详细信息。神经心理学研究表明，这种类型的陈述性长时记忆依赖于内侧颞叶（medial temporal lobe, MTL）的完整性，其中MTL包括海马和邻近的大脑区域（边缘皮层、海马旁回和内嗅皮层）。神经影像学和损伤研究也显示了前额叶皮层（例如腹外侧和背外侧）和颞顶叶皮层对情景记忆过程的贡献。此外，越来越多的证据表明，这些大脑区域和海马体之间的功能性相互作用对情景记忆至关重要。从认知的角度来看，记忆被获得、储存、维持和提取。在编码后的有限时间内，记忆是不稳定的（脆弱的）和易受干扰的，但随着时间的推移，记忆变得稳定或巩固，并变得抗干扰。第一种类型的巩固过程是细胞水平的。形态学改变对海马通路的记忆稳定很重要。这个过程发生在编码后的头几个小时。第二种类型的巩固过程是系统水平的。它指的是与记忆有关的神经网络的逐步重组。这个过程可以持续数小时到数年，这取决于记忆的类型。编码后，在随后的清醒状态或慢波睡眠中记忆痕迹的重新激活可能对记忆巩固特别重要。已有的人类研究表明，在清醒休息或睡眠期间，呈现与先前编码事件相关的线索会在海马体中产生与神经元记忆重新激活相一致的活动模式，从而增强这些事件的后续情节记忆。大量的证据表明，巩固后的记忆在提取过程或被一个提示重新激活时会恢复到不稳定（脆弱）状态。记忆再巩固是指在重新激活后，再次稳定已经巩固的、现有的记忆的过程。在有限的再巩固时间中，巩固的记忆可以通过行为手段、药理学或非侵入性脑刺激干预被修改（例如，弱化、强化或更新）。我们怎样才能无创的研究人类的记忆过程？大多数关于情景记忆的行为和神经影像学实验包括两个阶段：1）学习阶段（编码），在此期间，呈现多个单一或成对的刺激，刺激过程中可以有（或没有）指令去记忆它们。2）测试阶段（提取），在此期间，必须在一段时间（几分钟、几小时或几天）后回忆或识别出学习阶段呈现的刺激。已有研究表明，情景记忆呈现出最大程度的年龄相关性衰退。老年人的神经影像学研究表明，情景记忆衰退与大脑结构和功能的变化有关。与年轻人相比，老年人在自由回忆和再认记忆方面的表现更差。回忆任务中的记忆表现的年龄差异大于再认任务。也有证据表明，联想记忆（即项目之间的关联，如面孔-名称，或物体-位置等词对）比单一项目记忆更容易老化。无客观记忆障碍的主诉健忘（subjective memory complaints, SMC）在老年人中很常见。最近的证据表明，有主诉健忘（SMC）的老年人在未来有可能发展成遗忘型轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）。根据Petersen等人的研究（2014年），遗忘型MCI的诊断标准是：被知情者证实的主诉健忘，日常活动保留，基于标准神经心理学测试的记忆障碍，整体认知功能保留，以及没有痴呆。在大多数人中，遗忘型MCI是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的前驱形式。AD是一种神经退行性疾病，它会导致认知能力的缓慢衰退，严重时会影响日常生活。AD最常见的症状之一是情景记忆丧失。随着人口预期寿命的增长，AD的发病率预计会增加。由于AD会给个人、家庭和医疗保健系统带来巨大的慢性负担，因此迫切需要制定有效的干预措施，以预防或延缓AD的发病（即一级或二级预防），或减缓症状恶化，提高生活质量。由于药物干预在轻度至中度AD的临床试验中未能显示出有效性，因此迫切需要开发替代性、有效的干预措施。经颅电刺激（transcranial electrical stimulation, tES）已成为改善健康和疾病过程中长期记忆功能的一种有前景的方法。本文批判性地回顾了tES是否可以改善健康老年人、MCI或AD患者情景记忆的研究。由于评价tES在生理和病理老化中对情景记忆影响的研究已经广泛使用了经颅直流电刺激（direct current stimulation, tDCS）或慢振荡tDCS（so-tDCS），因此先来简单回顾下这两种技术。tES旨在通过向头皮上的电极传输电流来无创地改变大脑功能。传统的tDCS是一种tES技术，它通过两个电极（阳极和阴极）向头部施加持续的直流电，电流强度在1到2 mA之间。头皮（以及身体，用于脑外电极）上的电极位置通常使用10-20 EEG国际系统（例如电极位置F3对应左侧DLPFC）或解剖位置（例如“眶上”）来定义。刺激持续时间通常为5-30分钟。电极大小通常为5×5 cm或5×7 cm，但也使用更小和更大的电极。等渗盐水（在海绵中饱和）或凝胶和（或）面霜用于降低皮肤阻抗。在假（sham）tDCS条件下，电流通常在开始后10-20秒关闭，并在刺激期结束时打开，因此参与者无法区分真假刺激。慢振荡tDCS（slow oscillations tDCS, so-tDCS）通常指频率低于1 Hz（例如0.75 Hz）的信号。so-tDCS的开关时间可能是变化的（例如，间隔为1分钟的5个间期）。已有研究表明，tDCS的主要急性效应源于膜电位的改变，而膜电位受电流方向与神经元取向的影响。阳极tDCS通过引起静息电位去极化来增加神经元的兴奋性，而阴极tDCS则使静息电位超极化，从而抑制神经元的兴奋性。刺激后效果需要突触可塑性。tDCS延长的膜极化通过N-甲基D-天冬氨酸（NMDA）受体改变神经可塑性，从而导致tDCS的长时刺激后效应。另一种解释依赖于大脑神经代谢物的修饰。GABA和谷氨酸代谢物中的浓度可使用磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）进行在体测量。大多数研究调查了运动皮质中代谢物的变化，发现有效的（阳极）tDCS后GABA减少。研究表明，年龄可能调节tDCS对代谢产物浓度的影响。这些发现与tDCS通过动态调节功能连接性来诱导功能改变的研究结果一致。Manenti等（2013）进行了一项研究，以研究在健康的年轻人和老年人中，阳极位于背外侧前额叶皮层（DLPFC）或后顶叶皮层（PPC）上的tDCS对言语情景记忆提取的影响。作者观察到，与假刺激组相比，阳极在左、右脑区（DLPFC和PPC）的有效tDCS使得年轻人具有更好的再认表现。在老年人中，只有在左脑（DLPFC和PPC）使用有效tDCS才能相对于假刺激组增加再认记忆。值得注意的是，在随后的研究中，Brambilla等人（2015）重新分析了先前研究中获得的数据，重新分析的结果显示，DLPFC和PPC区域的双侧参与与记忆和执行功能有直接的相关性。具体地说，年轻人和表现好的老年人在情景记忆任务上表现相似，同时左右两侧脑区对称参与其中，而表现较差的老年人在言语记忆任务中表现出更大的左半球参与。这些发现引起了对大脑维持假说的关注，根据该假说，大脑结构变化越少，老年人的记忆表现越好。根据上述研究结果，Sandrini等人（2014）在一项年轻人情景记忆再巩固的研究方案中，进行了阳极位于左侧DLPFC的有效tDCS。令人惊讶的是，与假刺激相比，活跃的tDCS（即有或没有提醒）增强了现有的言语情景记忆。研究还表明，老年人对记忆来源的记忆较差，并且在记忆绑定过程中存在问题，因此上下文线索可能会被编码，但可能无法正确绑定到特定事件。使用类似的方案，Manenti等人（2017年）在患有SMC（有发展成aMCI的风险）的老年人中应用了有效tDCS，其阳极位于左侧DLPFC。结果表明，与假刺激相比，真刺激tDCS可提高30天的再认记忆（辨别准确率）。仅在认知任务中观察到的行为效应表明，熟悉度在老龄化过程中相对保持，而回忆则显示出与年龄相关的损伤。这项研究首次表明，在患有SMC的老年人中，再认记忆可以通过再巩固得到增强。对于学习和记忆的形成过程，同步的任务和刺激诱导的可塑性可能是至关重要的。在这种情况下，tDCS可能会增强任务相关活动。Medvedeva等人（2019）在编码阶段，在左侧腹外侧前额叶皮质（ventrolateral prefrontal cortex, VLPFC）上使用阳极的有效tDCS刺激发现，与假刺激组相比，阳极tDCS组的参与者的辨别准确率更高。两组在命中率和误报率、反应偏差或反应时间方面没有差异。这种促进作用在年轻人身上也很明显，他们在延迟1小时后进行记忆测试。在年轻人中，在编码或检索之前离线刺激不影响记忆表现。这表明，至少在情景记忆域和左侧VLPFC中，tDCS效应发生在刺激过程中，而不是在其终止之后。 Sandrini等人（2016）在老年人学习20个单词的同时，在左侧DLPFC上使用阳极的有效tDCS。结果表明，相比于假刺激组，有效的tDCS增强了情景记忆，这一结论是通过延迟回忆（48小时）增强得出的。在最后一次学习试验中，在第30天，学习率或正确回忆单词数方面均未观察到任何影响。这项研究表明离线没有影响，也表明tDCS和记忆巩固过程之间存在相互作用。这支持了先前研究的结果，该研究系统地比较了其他认知域的在线和离线刺激，发现了显著的离线效应，这与没有发现tDCS离线效应的情景记忆研究相矛盾。这种差异的一个可能的解释是，在加工相关认知功能的特定阶段，tDCS的时间特异性随着刺激脑区的位置而变化。另一种可能是在这些研究中使用的不同刺激参数和电极大小（见表1）。此外，最近的荟萃分析证据表明，在老年人中使用tDCS时，离线效应比在线效应更强。 表1 针对健康老年人的tDCS或so-tDCS 
为了确定语言编码后立即应用tDCS是否能够直接与记忆巩固过程产生交互作用，Sandrini等人（2019）在健康老年人的编码阶段后，立即给予tDCS（阳极在左侧DLPFC）。结果表明，相对于假刺激，在编码后立即给予Tdcs可以增强1个月时的情景记忆回忆。目前的工作支持这样一个结论，即tDCS与记忆巩固机制的直接相互作用可以促进情景记忆的稳定。为了支持这些发现，最近的一项研究表明，在训练后立即在初级运动皮层上进行tDCS，可以增强健康老年人的运动记忆巩固。Antonenko等人（2019）在老年人中进行了一项研究，他们的目标是利用tDCS来调节情景记忆的形成（阳极在左侧颞顶皮质）。结果显示，在迁移任务中，老年人对新获得的图片-假词关联的记忆提取结果更为正确。与假tDCS相比，参与者在真刺激期也表现出更陡峭的学习曲线。这些发现将先前的研究结果从年轻人扩展到了老年人。例如，Floel等（2008年）使用相同的任务和刺激参数，发现当学习时进行tDCS，可以加速学习并改善对新获得的图片-单词对的记忆提取。此外，在tDCS实验之前，参与者接受静息态功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI)。左侧海马和左侧颞顶脑区之间的功能连接与初始记忆表现呈正相关，与单个被试tDCS诱导的记忆增强的幅度呈正相关。这些发现表明静息态下的功能连接可以用于预测个体对无创脑刺激的反应。非语言信息对情节记忆也有长期的积极影响。Flöel等人（2012）在一项物体位置记忆任务中给予tDCS（阳极在右侧颞顶皮质），在该任务中，受试者需要获得街道地图上建筑物的正确位置。结果显示，与假刺激相比，真刺激后回忆能力增强时间长达1周（离线效应）。在学习曲线和即时自由回忆（在线效应）上没有观察到行为效应。这些发现与先前的研究一致，表明tDCS增强离线效应，而非在线效应，同时表明记忆巩固过程易受tDCS影响。Antonenko等人（2018）研究了年轻人和老年人在连续3天的物体位置记忆训练中，给予tDCS（阳极右侧颞顶皮质）后的神经元和行为效应。在行为层面，结果显示，相对于单独训练（假刺激），阳极tDCS增强了记忆回忆能力（在训练后1天评估）。在1个月时，没有观察到训练材料对记忆回忆的影响。在这次随访评估中，与假刺激相比，真刺激在不同版本的训练任务和言语情景记忆任务中诱发了迁移效应（泛化效应）。这种迁移效应已经在成年人身上显示出来，他们在tDCS的同时进行训练，完成了远距离迁移任务，但是在近距离迁移任务中没有效果。在所有的测试中，年轻人的表现都比老年人好。这些发现与之前将年轻人认知训练与多日tDCS结合的研究一致，并扩展了以往关于老年人情节记忆的单次研究结果。在神经元层面，他们分析了默认模式网络（default mode network, DMN）中的功能连接。DMN是一个成熟的大规模神经网络，可以调节情景记忆功能。在生理和病理性衰老中，DMN连接性下降（Jones等人，2011年）。生理和病理老化研究显示DMN连接性下降。结果显示，训练后，tDCS组的固有DMN功能连接增加。该发现表明，评估固有功能性脑活动的rs-fMRI可能是生理性和病理性衰老，以及干预引起的变化相关研究的生物标志物和诊断工具。另一个有希望延长有益效果的方法是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和tDCS的联合应用。用SSRI阻断5-羟色胺转运体可以增加脑区的血清素水平。先前的研究表明，增加血清素水平可能会增强tDCS诱导的神经可塑性。Prehn等人（2017）首次检测了在单剂量西酞普兰摄入后(任务前2 h药物摄入)，在物体定位学习任务同时进行tDCS（阳极在右侧颞顶叶皮层）的效果。结果显示药物治疗有效果，但tDCS对即时回忆分数没有显著影响。然而，年轻人和老年人从联合应用中获益最多（比较：真tDCS+SSRI>真tDCS+安慰剂，真tDCS+SSRI>假 tDCS+安慰剂）。对延迟线索回忆任务没有影响。这些发现与Nitsche等人（2009）的发现一致，Nitsche等人证明，在安慰剂治疗下，阳极tDCS增强运动皮质兴奋性，这种增强持续约60-120分钟。西酞普兰增强并延长了阳极tDCS诱导的易化作用。此外，Kuo等人（2016）发现长期服用西酞普兰可增加和延长阳极tDCS诱导的LTP样可塑性，这种增强作用超过24小时。单独使用tDCS对延迟记忆表现没有影响（真tDCS +安慰剂>假刺激+安慰剂），这也与该组先前的研究形成对比。根据作者的说法，实验范式和反应形式（三种可选的强制选择与自由回忆）的差异可以解释不同的结果。总之，这些发现提供了第一个证据，即如果5-羟色胺能神经传递同时增加，tDCS会增强即时记忆能力，但这些行为效应不会随着时间的推移而持续。尽管到目前为止的研究显示了对情景记忆的有益影响，但也有一些发现与以下趋势不一致：健康老年人的tDCS效应大于年轻人。Leach等人（2019）在一项面孔-名字编码任务中进行tDCS（阳极在左侧DLPFC），并测量线索回忆和再认表现。结果表明，相对于假刺激，tDCS增强了年轻人即刻和24小时后联想记忆的回忆和再认能力。这些发现支持先前的研究，即tDCS对年轻成年人的联想记忆有影响。此外，研究结果表明，tDCS可以通过离线刺激效应增强联想记忆。对老年人而言，真假tDCS的记忆表现没有差异。唯一一项发现老年人联想记忆改善的研究将刺激应用于与本研究不同的区域（颞顶叶）。Kulzow等人（2018）探讨了tDCS与记忆训练的联合疗效。老年人接受了为期3天的视觉空间训练，并进行tDCS（阳极在右侧颞顶叶皮质）。首先，他们发现在两种训练条件下都有显著的改善，在训练成功或延迟记忆表现方面没有由真tDCS引起的额外增益。tDCS和记忆训练联合干预3天，并没有对其他训练和未训练记忆任务产生有益的影响。虽然同一团队先前的一项研究发现联合干预对物体-位置记忆表现有好处，但本研究并未发现对训练成功产生积极影响。根据作者的说法，这两项研究之间存在差异。衡量训练成功与否的方式，以及不同的测试形式和测试时间（立即测试与延迟测试）可能部分解释了结果不一致的原因。此外，组间设计的结果可能与组内设计（交叉设计）的结果相矛盾，特别是因为可能存在遗留效应。综上所述，大多数研究表明，使用tDCS（阳极分别位于外侧前额叶皮质或颞顶皮质）对言语和非言语情景记忆有有益的影响（刺激时间见图1，刺激参数见表1）。tDCS的一次疗程可能会诱发长期效应（24小时至1个月）。tDCS的多个疗程可能会诱导泛化作用。如果5-羟色胺能神经传递同时增加，tDCS可提高记忆表现。通过tDCS与巩固或再巩固机制的相互作用，可以促进记忆提取表现。在神经元水平上，tDCS后DMN的固有功能连接可能会增加。静息态下的功能网络耦合可预测个体对tDCS的反应。
图1 随着刺激时间的记忆形成和修饰的示意图。箭头显示何时施加tES4 睡眠期间的so-tDCS对健康老龄化和MCI的影响睡眠被认为在记忆的长期巩固中起着重要作用。慢振荡活动（<1 Hz）和睡眠纺锤波（8−15 Hz）（可通过脑电图（electroencephalography, EEG）进行测量）似乎对陈述性记忆至关重要。当新编码的记忆在睡眠中被重新激活时，海马体和睡眠纺锤体中的尖波波动（80−100 Hz）会触发细胞外机制，增加突触可塑性，这对记忆巩固的发生至关重要。然后，重新激活的信息通过慢波振荡重新分布到皮层存储网络，这些振荡波协调了尖波和纺锤体的活动。从本质上讲，新获得的信息可以从海马体的不稳定状态转移到新皮质中更稳定的状态，并通过慢波振荡介导海马-新皮质的相互作用，随着时间的推移将新获得的信息整合到先前存在的记忆痕迹中。有证据表明，慢振荡是由前额叶区域产生的。一些研究发现慢波振荡在记忆巩固中具有因果效应。Marshall等人（2006）在年轻人夜间睡眠时，应用了慢振荡tDCS（slow oscillation-tDCS , so-tDCS）（0.7−0.8 Hz），两个阳极位于前额区域的两侧。他们证明，与假so-tDCS相比，so-tDCS的应用改善了睡眠后的情景记忆（即单词对的回忆）。此外，EEG显示慢振荡活动增强和额叶慢睡眠纺锤波密度增加。由于睡眠的变化（即慢波振荡和额叶慢波活动减少）在衰老过程中有很好的记录，上述研究结果揭示了so-tDCS增强老年人的慢波振荡活动和增强情节记忆巩固的可能性。使用Marshall等人（2006年；2004年）开发的方法，Westerberg等人（2015年）在老年人午睡时进行so-tDCS（0.75 Hz）。在睡眠前后测试记忆力。进行了三次记忆测试：两次陈述性记忆测试（词对回忆；事实识别）和非陈述性物体启动测试。结果显示，与假刺激相比，在真的so-tDCS中，词对回忆表现有所改善，同时慢波活动增加。这项研究首次表明，这一方法可以改善健康老年人的情节记忆。此外，它表明so-tDCS可以在午睡期间使用，因此避免了夜间刺激造成的不便，例如深夜测试造成的压力和睡眠期间不熟悉的环境。有研究表明，睡眠（尤其是缓慢的振荡）能促进皮质β淀粉样蛋白的清除，这与AD的发病机制有关。Ladenbauer等人（2017年）提出了这样一个问题：在睡眠和记忆方面遭受严重损害并有可能发展为AD的MCI患者，在EEG衍生的睡眠特征（即慢波振荡、纺锤体活动和交叉频率耦合）和情景记忆表现方面，是否会从睡眠期间的so-tDCS获益。使用Ladenbauer等人（2016年）先前描述的方案，作者们展示了整体慢波振荡和纺锤波功率的增加，并首次将慢波振荡与纺锤波活动相耦合（纺锤波活动被认为是将情景记忆从海马体转移到新皮质的关键成分）。此外，相对于假刺激，so-tDCS改善了视觉空间记忆的表现，并且与慢波振荡和快速纺锤波功率之间的同步性更强相关。和之前的研究一样，他们没有发现so-tDCS对位置记忆和言语记忆任务有任何影响。这项研究显示，so-tDCS在遗忘型MCI中具有增强功能相关睡眠参数和改善视觉识别记忆的潜力。尽管到目前为止回顾的研究显示，情景记忆有所改善，但一些研究并未发现任何（甚至相反的）有效的影响。Eggert等人（2013年）研究了老年人夜间睡眠时，在前额叶两侧放置两个阳极的so-tDCS（0.75 Hz），结果表明，独立于刺激条件（阳极刺激和假刺激），在词对任务中，隔夜的记忆表现下降。此外，刺激不能调节睡眠振荡。根据作者的说法，可能是由于刺激方案不同而导致结果不一致。作者在每个刺激间隔的开始和结束时引入了其他参数，这可能阻止了so-tDCS夹带慢波振荡活动。与Marshall等人（2006年）相比，施加电流的差异和电极类型（非烧结与烧结）的差异可能影响了该研究的结果。Paßmann等人（2016年）在老年人夜间慢波睡眠的早期应用so-tDCS（0.75 Hz，两个阳极位于前额头皮的两侧）。结果表明，相对于假刺激，阳极so-tDCS增加了慢波和纺锤波活性。这些发现伴随着视空间记忆巩固受损，但对言语记忆表现（词对任务）没有影响。根据作者的说法，这些行为学表现的变化可能是由于整个晚上的慢波振荡减少，可能阻止并逆转了so-tDCS的积极作用。总之，有三项研究表明，睡眠中使用单个so-tDCS疗程对情景记忆有好处。Westerberg等人（2015年）发现了对老年人言语记忆（词对任务）的影响，Landenbauer等人（2016年；2017年）证明了对老年人和MCI患者视空间记忆（图片记忆）的影响（见表1和表2）。两项研究报告了老年人的记忆表现受损。这些研究支持一项荟萃分析的结果，该研究表明，睡眠期间应用tES可以调节陈述性记忆巩固，而非程序性记忆巩固。在神经系统水平上，这些行为学发现伴随着慢波振荡功率和纺锤波活动的变化。此外，so-tDCS增强了内源性慢波振荡和纺锤波活动的耦合。 表2 针对轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI）患者的tDCS或so-tDCS
如果您对脑电及功能神经影像感兴趣，欢迎浏览思影科技课程及服务（可添加微信号siyingyxf或18983979082咨询）：第二十二届脑电数据处理中级班（南京，11.12-17） 第十届脑电数据处理入门班（南京，12.1-6） 第一届MNE-Python脑电数据处理班（南京，12.7-12） 第三十四届磁共振脑影像基础班（南京，10.30-11.4） 第十八届磁共振脑网络数据处理班（南京，11.6-11） 第六届任务态fMRI专题班（南京，10.16-21） 第三十三届磁共振脑影像基础班（重庆，10.11-16） 第十七届磁共振脑网络数据处理班（重庆，10.20-25） 第十届磁共振脑影像结构班（重庆，11.2-7） 第十四届DTI数据处理班（重庆，11.19-24） 第十二届脑影像机器学习班（重庆，11.11-16） Yun等人（2016年）研究了多个疗程的tDCS对aMCI受试者DLPFCs的影响。干预（每周3次，持续3周）前后，参与者接受认知测试和正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）。结果表明，与假刺激相比，多次激活的tDCS增加了PET测量的局部脑代谢。特别是，他们发现多个脑区（包括前、后岛叶、海马和海马旁回）的氟代脱氧葡萄糖（2-deoxy-2-[F18] fluoro-D-glucose, FDG）摄取增加，特别是在真刺激的tDCS组。此外，仅在真刺激组中观察到aMCI患者的主观记忆满意度和记忆策略的增强。先前的研究还表明，与假刺激相比，tDCS增加了大脑代谢。Murugaraja等人（2017年）在aMCI受试者中进行5次tDCS（阳极在左侧DLPFC上）疗程的效果。结果显示，连续五次的治疗在1个月的时间内显著改善了即时和延迟的图片回忆。这些发现需要一个更好的方法学（即随机和假对照试验）来复制。使用与先前研究相同的方案，Manenti等人（2018年）在aMCI的一项试点研究中，在左侧DLPFC上进行阳极tDCS。研究结果首次表明，在老年aMCI患者中，与假刺激相比，tDCS通过再巩固过程增强了识别能力。对自由回忆、正确响应率和误报率没有影响。与先前SMC的一项研究一样，结果表明，tDCS增强了再认记忆，而不是延迟回忆。这些发现表明AD患者的再认记忆改善。tDCS的作用可能与促进记忆轨迹的可行性有关。虽然延迟回忆在两组（真假刺激）之间没有显著差异，但这种功能的损害是aMCI和早期AD的核心特征之一。在AD早期同一区域进行多次tDCS治疗后，也发现对延迟回忆没有影响。因为aMCI与记忆力的大幅下降有关，tDCS可能对依赖于熟悉程度（再认）的任务有促进作用。未来的工作需要确定tDCS对再认记忆的影响是否会产生临床效果，因为记忆恢复能力的提高比再认记忆能力的提高对日常生活的影响更大。Gomes等人（2019年）在MCI患者的左侧DLPFC上进行多个疗程的tDCS。结果显示，与假刺激组相比，阳极tDCS组的记忆回忆、言语流利性和执行功能都有改善。由于他们进行了多重比较，统计分析应该使用更保守的方法来进行多重比较校正，如Bonferroni，而不是使用Fisher’s LSD。Fileccia等人（2019年）研究了多疗程的tDCS（阳极在左侧DLPFC）对MCI受试者认知的影响。采用Rey听觉言语学习测验（Rey Auditory Verbal Learning test, RAVLT）评估情景记忆。结果表明，与基线组和假刺激组相比，接受tDCS的参与者在情景记忆（RAVLT：即时回忆）和图形命名测试中都有改善。这项研究的一个局限性是缺乏长期随访。Lu等（2019年）应用tDCS和工作记忆训练（working memory training, WMT）提高MCI患者的认知功能。tDCS阳极在左侧颞叶皮质（lateral temporal cortex, LTC）。选择LTC的理由是内侧颞叶（medial temporal lobe, MTL），包括海马体，是AD晚期的主要受累区域。由于MTL很难通过无创性脑刺激达到，LTC（左侧颞叶皮质）作为MTL的“表面”部分，引起了疾病特异性的关注。参与者进行为期4周的干预（每周3次），其中包括tDCS和WMT（适应性n-back任务）、假tDCS和WMT、tDCS和对照认知训练（control cognitive training, CCT，连续行为测试）。阳极在左侧颞叶皮质上方。主要观察指标为阿尔茨海默病评估量表认知子量表（Alzheimer’s disease Assessment Scale-Cognitive Subscale, ADAS-Cog）测量的工作记忆表现和整体认知功能。次要指标是类别语言流利性测试、连线测试、逻辑记忆和词表学习测试。在基线（T0）、干预后（T1）、干预后4周（T2）和干预后8周（T3）对这些功能进行评估。干预后，所有组的认知能力都得到了增强。与单一治疗模式组相比，tDCS和WMT联合治疗组在T3时的延迟回忆、干预后工作记忆容量以及逻辑记忆方面表现出更大的改善。然而，缺乏对照组（即tDCS和对照认知训练）可能会影响对治疗效果的解释。这些发现支持了先前的研究，表明tDCS与训练相结合可以增强记忆。尽管到目前为止回顾的研究表明tDCS对情景记忆有积极作用，但最近的一项研究却显示出了负面作用。Das等人（2019）研究了tDCS（阳极在左侧VLPFC）结合要点推理训练（SMART），与假tDCS结合SMART对静息态脑血流（resting cerebral blood flow, rCBF）反映的认知和神经变化的影响。在4周内进行8次SMART训练，每次SMART训练前进行20分钟的tDCS训练。SMART已被证明对MCI有益。MCI患者在干预后当天和3个月进行评估。结果显示，假tDCS+SMART组在情景记忆、抑制和创新训练后，认知能力立即得到提高，而在真tDCS+SMART组中则没有。在干预之后的3个月，该增长并没有持续。在神经元水平上，基于体素的分析显示，与假tDCS+SMART组相比，真tDCS+SMART组右侧DLPFC区域rCBF增加。这项研究的结果表明，tDCS“阻断”了某些认知功能，而不是增强了某些认知功能。根据作者的说法，对这种行为效应的解释是tDCS的应用时机：在以前的研究中，tDCS是在学习过程中应用的，而在该研究中，tDCS是在训练之前应用的。综上所述，大多数研究表明，当在左侧DLPFC上进行tDCS时，会对情景记忆产生有益影响，这支持了先前针对健康老年人相同区域的研究结果。一项研究发现，tDCS应用于LTC后有所改善（见表2和图2）。这些研究大多采用多次tDCS诱导持久效应。只有一项研究进行单次tDCS治疗，应用于记忆再巩固过程。只有四项研究评估了干预的长期效果。在神经元水平上，tDCS已被证明可增加多个脑区的区域性脑代谢，包括岛叶、海马和海马旁回。
图2 对认知功能(包括情景记忆)进行测试的研究，分别在有或没有训练的单次/多次tDCS治疗前后进行。其中一些还包括随访(T3)。由于药物治疗效果有限，近年来非药物干预手段减缓AD症状恶化过程的研究受到关注。Ferrucci等人（2008）测试了AD患者在单次tDCS（阳极或阴极位于颞顶区）治疗之前和治疗30分钟后的再认记忆和视觉注意。数据显示，阳极位于颞顶区的tDCS可以改善单词识别记忆能力，然而，阴极位于颞顶区的tDCS使该能力恶化，而假tDCS后则保持不变，这表明颞顶区的tDCS可以改变AD患者的记忆。与这些结果一致，Boggio等人（2009）研究了两个不同靶区（左侧DLPFC或左颞叶皮质）上阳极tDCS与假tDCS对AD患者再认记忆、工作记忆和选择性注意的影响。在三个实验阶段中，根据tDCS条件，在这些认知任务中应用刺激。结果表明，与假刺激相比，颞叶和前额叶tDCS选择性地改善了视觉识别记忆，表明在左侧DLPFC和左侧颞叶皮层上方的阳极tDCS可以提高AD的记忆能力。为了验证tDCS重复治疗可诱发长期效应的假设，一些没有控制tDCS条件的个案研究表明，反复应用tDCS有助于AD患者情景记忆的稳定或提高。有趣的是，在一项交叉的个案研究中，Penolazzi等人（2015）评估了两个不同治疗周期（tDCS+计算机化认知任务，假tDCS+计算机化认知任务）对简短神经心理学检查（Brief Neuropsychological Examination, ENB 2）的影响，包括短期记忆、工作记忆、情景记忆、注意力的子测试。结果显示，tDCS+认知训练可延缓AD患者认知功能的衰退，持续约3个月。特别是在tDCS+认知训练时，工作记忆、注意和结构性失用子测试的表现均有所改善。而在假tDCS组，短时记忆、工作记忆、注意和结构性失用子测试则出现恶化。在更大的样本中，Boggio等人（2012）评估了对AD患者进行5次连续tDCS（两个阳极在双侧颞区）治疗前后的记忆能力。治疗后视觉识别记忆表现显著改善，并在干预后至少持续4周，证实了先前的研究结果。Cotelli等（2014）研究了tDCS（阳极在左侧DLPFC）加记忆训练对面孔-姓名关联的影响。作者将轻度至中度AD患者随机分为三个实验组，分别在个体计算机化记忆训练中接受阳极tDCS或在运动训练中接受阳极tDCS。记忆训练后（真假tDCS期间）与真tDCS期间进行的运动训练相比，记忆表现普遍改善，这表明个体化记忆康复对AD患者是有益的。关于长期效应，作者发现干预后3个月，与接受tDCS加运动训练的患者（接受记忆训练的两组AD患者在所有时间点都保持相似的表现）相比，仅在接受tDCS加记忆训练的AD患者中面孔-姓名关联记忆任务有所改善，未观察到tDCS的额外效应。根据作者的说法，这种缺乏附加效应的现象可能与一些范式细节有关。首先，他们的研究是第一个将日常tDCS与记忆训练相结合的研究，因为在以前的研究中，仅进行tDCS的单次或多次治疗。这种方法上的改变可能是在接受记忆训练的两个AD样本中产生积极效果的原因。此外，在他们的报告中，他们评估了联想记忆（面部和姓名）加工，这涉及到两种不同类型的信息被检索的能力：这种特殊类型的情节记忆可能更容易受记忆训练的影响，而不是受tDCS的影响。Bystad等人（2016a）评估了6次30分钟的tDCS（阳极位于左侧颞叶皮质）对AD患者言语记忆功能的影响。作者未观察到不良反应，但同时未能观察到与假刺激相比，tDCS干预前后神经心理学评估的显著改善。最后，为了避免每天去专门的治疗中心和交通费用，Im等人（2019）研究了早期AD患者在家中使用tDCS（阳极位于左侧DLPFC）6个月后认知能力和局部脑代谢率（FDG-PET）的变化。前三次tDCS治疗是在护士的监督下在医院进行的。在第一次治疗中，护士确保护理人员可以在家中独立使用tDCS。与假刺激组相比，tDCS改善了整体认知（MMSE）和语言功能（Boston命名测验），但对情景记忆（Seoul言语学习测验和Rey复杂图形测验）没有任何影响。对情景记忆延迟回忆没有影响，这支持了先前aMCI研究的结果。并且，真刺激组左侧颞中回和颞下回局部脑代谢率保持不变，假刺激组则下降。综上所述，关于tDCS对AD患者情景记忆影响的研究结果喜忧参半（见表3和图2）。只有两项研究采用单次tDCS治疗，而大多数研究使用多次tDCS来诱导长期效应。只有两项研究（其中一项是个案研究）探索了多个疗程tDCS与认知训练相结合的效果，这表明在记忆康复方案中，tDCS效应可能并不总是线性可加的。只有四项研究评估了干预的长期效果，但结果不确定。在神经元水平上，家庭tDCS干预已被证明能够诱导左侧颞中回和颞下回区域性脑代谢率的稳定性。
AD患者的tDCS研究选择了不同的刺激参数、不同的治疗方案和持续时间，以及不同类型的记忆能力评估（一般评估或深入评估）。这些差异使得不同研究的比较和得出结论变得困难。此外，AD患者之间的个体间差异可能使得出结论更加困难。需要进一步的工作来更好地了解tDCS在AD中的疗效。在本文中，大多数的研究都表明前额叶或颞顶皮质的tDCS可以增强情景记忆表现。最近的一项荟萃分析结果表明，tDCS在改善老年人的情景记忆衰退方面具有很大的前景。但是，需要确定这种干预措施已转移到日常生活中。似乎针对健康老年人或MCI患者的研究可能是预防或延缓AD进展的一个好策略。AD治疗从治疗到预防的范式转变可能是疾病治疗成功的关键。有一些重要的限制需要承认。一些tDCS研究的样本量很小，并且没有提供样本量计算依据，这对于获得足够的统计能力来检测研究中的差异至关重要。在所有关于健康老年人的研究中，都缺乏作为对照的刺激位点，这对于确定记忆表现的变化是否特定于特定大脑区域的tDCS很重要。此外，大多数研究没有使用tDCS建模软件（例如HD-target软件，www.soterixmedical.com，或SimNIBS软件，www.simnibs.org）来确定所选靶点的最佳电极配置。大多数关于MCI的研究缺乏退行性疾病在体生物标志物的信息，例如先进神经影像信息（即淀粉样蛋白成像），这对于确定这些患者是否是AD所致MCI至关重要。此外，只有少数研究记录了tDCS效应的替代结果。通过对干预引起的神经和生物变化的研究，可以阐明行为改变的基础，并指导选择更好的参数，以达到最大的效果。有一些重要的问题需要在今后的工作中加以解决。皮质靶点的选择应使用结构磁共振成像、基于任务的fMRI或rsfMRI。基于这些MRI方法的靶点定位考虑了个体大脑结构和/或功能的差异。此外，可以在刺激前测量结构和功能成像，以预测基于电流的tDCS干预效果，或基于静息态或任务态激活选择脑区。神经影像学（MRI，MRS，EEG或脑磁图MEG）应在多疗程tES前后进行测量，以更好地了解刺激对系统水平的脑动力学影响。此外，特定遗传多态性（如脑源性神经营养因子和载脂蛋白E ε4等位基因）或大脑结构（即灰质和白质完整性）的存在如何影响个体的反应性仍然是一个有待解决的问题。诱导持久效应的最佳刺激时机值得进一步研究。刺激在编码、学习、巩固、再巩固等过程中施加都能产生有益效果。例如，在巩固或再巩固过程中，单次tDCS会产生长期效应。这种效应的一种可能机制是促进巩固。由于记忆编码（或“重放”）在随后的清醒状态下的重新激活可能对记忆巩固至关重要，所以在清醒期间（巩固或再巩固过程）应用tDCS或在慢波睡眠期间应用so-tDCS可能会促进神经再激活，从而增强系统水平的巩固。关于睡眠，可能有必要探索在每个患者的睡眠周期中以自动闭环方式应用tES的可能性。例如，在年轻人身上发现闭环慢振荡经颅交流刺激（transcranial alternating current stimulation, tACS：这是一种以特定频率正弦电流与内源性振荡相互作用的技术），通过调节慢振荡改善了情景记忆的泛化作用。另一种令人兴奋的方法是将tACS与神经成像相结合（例如EEG或fMRI），尤其是在考虑到EEG个体频率和相位耦合的情况下。例如，在AD患者中观察到自发gamma同步性降低，以gamma频率（40 Hz）驱动海马神经元可降低AD小鼠模型中淀粉样斑块的水平。gamma频率的tACS可能被证明有助于减少AD患者的淀粉样蛋白。未来的研究还应探究多疗程tES的效果，并进行长期随访。如果一个刺激方案包含多个tES疗程，那么这些疗程的最佳间隔仍然是未知的。这里回顾的所有研究都采用每天一次的刺激，没有任何经验推导的模型。然而，有证据表明，即使是较短的间隔方案也可能对认知功能产生有益的影响。除了传统的tDCS，更多的靶向刺激，例如高清tDCS（HD tDCS）的效果尚未被探索。情景记忆网络的功能可以通过网络靶向的局部刺激（例如HD-tDCS）来改变，如经颅磁刺激。已有研究表明，刺激海马网络可改善老年人的记忆，并证明老年受损的海马网络活动增强。还有一个强有力的理论基础是DCS和药物可以共同提高治疗可塑性，最终带来更好的临床结果。例如，tDCS和抗抑郁药物联用可提高每种单一治疗对重度抑郁症的疗效，与SRRI相关的tDCS增强了年轻人和老年人的记忆形成过程。tES与药物干预的结合可能是aMCI患者重要症状的治疗方法，aMCI代表了使用疾病修饰疗法的感兴趣人群。应开展更多的开放性研究，以提高老龄化研究的严谨性和可靠性。据我们所知，只有一份针对年轻人的注册报告调查了后顶叶皮层tDCS对情景记忆再巩固的作用。最后，材料的预发布和共享也不够充分，尤其是负面结果。越来越多的研究表明，在生理和病理老化过程中，tES可以作为一种对情景记忆进行神经调节的工具。然而，许多已报道的效应仍有待复制，临床可转移性在日常生活活动中几乎为零。需要做更多的工作来更好地理解多疗程tES的大脑机制（个体差异的神经基础），并优化刺激的剂量和时间间隔。未来的研究还应探讨刺激的最佳时机，以及与药物的结合，以诱导病理性衰老的长期有益效果。 本文回顾了经颅电刺激是否可以改善健康老年人、轻度认知障碍或阿尔茨海默病患者情景记忆的研究。涉及到的经颅电刺激技术包括了经颅直流电刺激（direct current stimulation, tDCS）或慢振荡tDCS（so-tDCS）。大多数研究表明，前额叶或颞顶皮质的经颅电刺激对情景记忆有积极作用，但对日常生活活动执行力的改善作用尚不清楚。未来研究需要进一步提高样本量、优化多疗程刺激时的刺激剂量和时间间隔、结合不同治疗方案提高治疗效果。如需原文请添加思影科技微信：siyingyxf 或者18983979082获取,如对思影课程及服务感兴趣也可加此微信号咨询。觉得对您的研究有帮助，请给个转发，以及右下角点击一下在看，是对思影科技莫大的支持。
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