【原】脑科学顶刊导读016期| Neuron：重压之下，大脑如何抉择？

brainnews 2020-10-24

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1，前额叶皮层中促肾上腺皮质激素释放因子神经元在压力环境中控制行为方式选择

应激是指身体对任何内源性或外源性挑战的自主神经和神经内分泌反应，这些应激刺激被认为是令人不愉快的、厌恶的或是有威胁的。文献中指出，前额叶皮层(PFC)通过协调自主神经、神经内分泌和行为过程促进适应和生存，在调节应激反应中起着至关重要的作用。在应激情况下，个体会采取不同的行为方式。这些行为方式对生存是至关重要的，并且也形成了对应激压力相关疾病的不同易感性的基础。

促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）主要表达于下丘脑室旁核(paraventralnucleus, PVN)旁细胞神经元并由其分泌，是下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)的主要生理激活因子，协调神经内分泌对应激的反应。CRF和内侧前额叶皮层(mPFC)在应激行为反应中的研究占主导地位，而对mPFC中CRF神经元的作用还知之甚少。

基于以上的研究背景，本文采用形态学、电生理学和钙成像手段，结合药物遗传学以及行为学等实验方法，对其展开研究。首先，为了检测mPFC中CRF神经元的空间分布，使用新开发的全脑成像系统以及免疫组织化学染色的方法，作者发现mPFC中CRF神经元是一种独特的GABA能抑制性中间神经元亚型，这种神经元也直接参与了尾悬这一行为动作的过程。

接着对背内侧前额叶皮层(dmPFC)中CRF神经元进行基因敲除或利用化学遗传学抑制神经元的活性，发现小鼠在尾悬和强迫游泳环境中的不动时间明显增加，并且诱导小鼠产生社交回避行为（图1）。与此相反，激活CRF神经元在同样的行为学测试下会产生相反的效果。（图2）

图1. 敲除dm PFC的CRF神经元可以增加悬尾的不动时间，并诱导产生社交回避行为

图2. 激活dmPFC中CR F神经元可降低悬尾和强迫游泳压力下的不动时间

为了研究dm PFC中CRF神经元的激活是否足以诱导应激下社交行为方式的改变，作者用重复社交挫败方法对小鼠进行了造模，发现敲除或抑制dmPFC 中的CRF神经元增加了强迫游泳和悬尾的不动时间，诱导产生社交回避行为；相反，如果激活dmPFC中 CRF神经元不仅可以显著降低强迫游泳和悬尾不动时间，还可以逆转重复社交挫败对行为的有害影响（图3）。

图3 CRF活性增加和减少对功能结果的总结图

总之，这些结果表明，mPFC中CRF中间神经元在压力应激条件下双向控制动机性行为方式的选择，并且为改善和治疗应激压力条件相关的疾病提供了新的研究思路和方法。

https://www./neuron/fulltext/S0896-6273(20)30060-X

2，中脑多巴胺系统控制着激励记忆

对动机刺激的记忆，无论是有益的还是有害的，都会在相似的情境下被唤醒，并诱导接下来的行为选择，正确形成对动机刺激的记忆对动物的生存是至关重要的。记忆的形成是由包括额叶、海马、纹状体和杏仁核在内的多个皮层和皮层下结构组成的分布式网络控制的。这些脑区受神经调节系统的调控，例如多巴胺系统。

研究表明，在无脊椎动物和脊椎动物中，多巴胺神经元从根本上促进了记忆的形成。位于中脑腹侧被盖区的多巴胺神经元是中枢神经系统中最主要的多巴胺神经元群体。尽管腹侧被盖区多巴胺神经元在记忆形成中的作用已被确认，但控制记忆表达的确切多巴胺回路仍不清楚。

值得注意的是，中缝背核作为腹侧被盖区的上游核团，其中也存在有一定数量的多巴胺神经元。相对于腹侧被盖区多巴胺神经元，中缝背核多巴胺神经元数量较少。最近的研究表明，这些神经元参与觉醒、社交互动和恐惧反应。最近的一些研究表明中缝背核和腹侧被盖区中的多巴胺神经元表现出重叠但又不同的投射模式。

基于以上的研究背景，本文结合全脑单神经元重建、纤维光度学、光遗传学、CRISPR/ cas9介导的体内区域特异性敲除、狂犬病筛查等方法，研究中缝背核多巴胺神经元在自然记忆和药物成瘾记忆表达中的作用。

作者首先发现中缝背核多巴胺神经元与腹侧被盖区多巴胺神经元在解剖学上是分离的，代表了一个独特的中脑多巴胺系统并编码奖赏和惩罚信息。使用特异性表达的钙离子探针GCaMP6m，结合在体光纤记录技术，对这些神经元在小鼠行为中的活性变化进行观察，发现中缝背核中多巴胺神经元可能参与与奖励和厌恶相关的学习和记忆相关的行为过程。

使用经典的条件位置偏好实验发现，中缝背核中多巴胺神经元特异性地控制奖赏记忆的表达，而且在厌恶记忆的表达要比形成过程中更加重要（图1）。中缝背核多巴胺神经元以一种学习依赖的方式在奖励和厌恶刺激下被激活，并在回忆过程中表现出较高的活性。

图1 中缝背核多巴胺神经元对奖赏记忆和恐惧记忆的表达至关重要

中缝背核和腹侧被盖区中的多巴胺神经元分别控制阿片类奖励记忆的表达和形成，中缝背核多巴胺神经元参与阿片类相关药物的记忆表达而非形成过程，也不调节阿片类奖励记忆的再巩固。

相反，腹侧被盖区脑区多巴胺神经元在药物成瘾记忆的形成过程中所起的作用比在药物成瘾记忆的表达过程中更重要。此外，阿片类戒断记忆的形成和表达也需要中缝背核多巴胺神经元的参与。

为了研究中缝背核多巴胺神经元是否通过释放多巴胺介导其行为功能，作者利用腺相关病毒介导的CRISPR-Cas9在体基因编辑技术（AAV-CMV-SaCas9-U6-sgRNA-TH）敲除中缝背核中的多巴胺合成，发现实验小鼠的奖赏与惩罚记忆以及阿片类药物成瘾记忆的表达均受到显著影响，来自中缝背核脑区多巴胺神经元的多巴胺释放与传递，对与自然刺激和阿片类物质相关的奖赏和厌恶记忆的表达是至关重要的。