指南解读│儿童风湿病国际相关诊治指南系列解读之八——儿童系统性硬化症分类标准解读及诊治进展

指南解读│儿童风湿病国际相关诊治指南系列解读之八——儿童系统性硬化症分类标准解读及诊治进展

郑嵘君，卢美萍

中国实用儿科杂志  2020 Vol.35（4）：273-277

摘要

儿童系统性硬化症是一种少见或罕见、以皮肤增厚和纤维化及内脏器官受累为特征的儿童风湿性疾病。本病起病隐匿，诊断及治疗均较为困难，导致儿科医生对该病认识远远不足，使诊断和治疗延迟、用药不规范，从而影响其预后。为此，文章将对该病的分类标准及诊治进展进行解读及综述。

关键词

系统性硬化症；儿童；分类标准；治疗

作者单位：国家儿童健康与疾病临床医学研究中心  浙江大学医学院附属儿童医院风湿免疫过敏科， 浙江  杭州  310003
通讯作者：卢美萍，电子信箱：[e-mail]

系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）是一种弥漫性结缔组织病，以皮肤增厚和纤维化及内脏器官受累为特征。儿童系统性硬化症（juvenile-onset systemic sclerosis，JSSc）临床表现与成人相似，但预后相对比成人好，病死率较成人低［1］。2007年欧洲儿童风湿病协会（PReS）、美国风湿病学会（ACR）及欧洲抗风湿病联盟（EULAR）提出了JSSc分类标准（表1）［2］，2013年EULAR-ACR更新了成人SSc的分类标准（表2）［3］。已有研究显示2013年成人SSc分类标准优于2007年JSSc分类标准，提出有必要更新JSSc分类标准［4］。由于JSSc相对少见或罕见，起病隐匿，导致儿科医生对该病认识远远不足，诊断及治疗均较为困难，使诊断和治疗延迟、用药不规范。为此，本文将对该病分类标准及诊治进展进行解读及综述。

1　流行病学

SSc在儿童中不常见。JSSc的年发病率为0.27～0.50/100万，有3%～10% SSc在儿童期发病［1，5-6］。JSSc平均发病年龄为8.1～11.0周岁，＜5岁发病者少见， 同时在8周岁以后发病的患儿中女性明显多于男性， 而＜8周岁发病者男女比例差异无统计学意义［1，5-6］。

2　发病机制

目前该病病因尚不明确，认为与遗传和环境、免疫因素、胶原产生及成纤维细胞功能等有关。

2.1　遗传、环境因素　研究发现家族中如有SSc或其他自身免疫性疾病患者，其亲属患SSc的风险明显增加［7］。目前越来越多的基因被发现与SSc相关，包括HLA区域基因及非HLA 区域的基因。国内学者通过对汉族SSc患者和正常对照进行研究，发现中国汉族人群中STAT4基因上的两个 SNP（rs7574865和rs10168266）与SSc 相关，并验证了IRF5、HLA-DRB1基因与汉族人群SSc关联，HLA-DQB1*0501是汉族人群 SSc 的易感位点，DQB1*0601与ATA SS相关联，DQB1*0303与抗U1RNP阳性关联［8］。

部分患者发病前有呼吸道感染、 麻疹等感染性疾病发生。职业暴露于二氧化硅粉尘或药物（氯乙烯、 博来霉素、 喷他佐辛）等均可能诱发SSc样症状， 故认为SSc可能与感染或环境暴露有关。

2.2　免疫因素　SSc患者抗核抗体及SSc相关自身抗体较高的阳性率表明自身免疫在SSc中起着重要作用。其中，T细胞活化及细胞因子刺激成纤维细胞纤维化，在发病机制中起着关键作用。研究表明T细胞相关趋化因子和细胞因子可刺激成纤维细胞和内皮细胞产生TGF-β和结缔组织生长因子（CTGF），从而刺激组织纤维化和内皮细胞损伤［9］。与健康对照组相比，JSSc患者的调节性T细胞（Treg）总体水平较低，并与临床表型的严重程度及疾病持续时间相关［10］。固有免疫细胞如巨噬细胞、树突状细胞在疾病早期刺激成纤维细胞、激活内皮细胞并导致内皮损伤中也起重要作用。

3　疾病的分类标准及评估

3.1　分类标准　SSc通常隐匿起病。雷诺现象伴有抗核抗体异常及甲襞毛细血管异常为其最常见的首发表现，并逐渐发展为皮肤肿胀，逐渐出现内脏器官受累表现。SSc根据皮肤受累情况分为：弥漫型SSc、 局限型SSc、 重叠综合征及Sine硬皮病［1］。

2007年PReS-ACR-EULAR提出了JSSc的分类标准（表1），该标准指出满足掌指关节或跖趾关节近端皮肤增厚或硬化及20项次要标准中的2条可分类诊断为JSSc［2］。该分类标准有较高的灵敏度和特异度。2013年EULAR-ACR更新了成人SSc的分类标准（表2）。该分类标准中各项权重系数最高分相加≥9分可诊断SSc，该诊断标准可能更有利于早期SSc的识别，但用于儿童患者中需注意与其他疾病鉴别［3］。帕多瓦大学儿童风湿学科通过对25例JSSc患者进行为期3.8年的随访发现，在最初疾病诊断时满足2007年PReS-ACR-EULAR分类标准及2013年成人SSc分类标准的比例分别为66%和86%，表明后者敏感度更高，提出有必要对2007年JSSc分类标准进行更新［4］，但至今尚无更新版本。

3.2　疾病评估　疾病严重程度的评分标准（Juvenile Systemic Sclerosis Severity Score，即 “J4S”）按照一般情况（体重指数、血红蛋白）、血管（雷诺现象、肢端溃疡或坏疽）、皮肤、骨关节、肌肉、胃肠道、 呼吸、 心脏、 肾脏系统等9项从轻到重按0～4分评分，并根据不同器官受累的重要性给予不同的权重系数，从而评估疾病严重程度［11］。J4S有助于评估疾病的病情、病程和预后并指导治疗。

4　辅助检查

4.1　常规检查　无特异性实验室指标。常规检查主要评估炎症指标以及监测药物副反应。血常规及生化检查可发现白细胞计数升高，嗜酸性粒细胞增多，肌酶增高，贫血［3-4］。

4.2　免疫学检查　80%～97%患者抗核抗体阳性，其中核仁型较为特异［3-4］。抗拓扑异构酶Ⅰ（SCL-70）抗体在儿童的阳性率为20%～46%，该抗体阳性与弥漫型SSc、肺纤维化相关［12］。抗着丝点抗体在成人局限型SSc中阳性率高，与肺动脉高压相关，而JSSc抗着丝点抗体阳性率明显低于成人（7% vs. 23%）［12-13］。抗U1RNP和PM-Scl抗体与重叠综合征有关， 阳性提示肌肉骨骼受累。抗聚合酶Ⅲ抗体阳性少见， 阳性与弥漫型SSc及肾危象相关［12］。

4.3　影像学检查　X线检查可作为心肺疾病的筛查。高分辨CT（HRCT）对肺纤维化或间质性肺病敏感。肺功能检查可见用力肺活量（FVC）及气体弥散功能降低。心脏超声利于心脏疾病及肺动脉高压的诊断。心脏磁共振及超声心动图斑点追踪技术有利于早期发现心脏受累［14-15］。食管钡餐、食管24 h pH检测或上消化道造影可发现食管功能异常，如胃食管反流、食管扩张等。

4.4　病理　不建议皮肤病理检查作为常规检查，但有助于不典型皮损的鉴别。疾病早期可见真皮及皮下组织血管周围、间质及皮肤附属器周围炎性细胞浸润，以淋巴细胞浸润为主，玻璃样变胶原纤维异常增多。晚期可见皮肤附属器、脂肪细胞、血管等正常皮肤结构萎缩甚至消失，代之以密集的胶原纤维。

5　治疗

目前尚无特效药及明确的儿童诊疗建议或指南，多借鉴于成人SSc的用药。

5.1　血管活性药物　用于治疗血管炎及相关并发症，如雷诺现象或肢端溃疡等。钙离子拮抗剂如口服硝苯地平或地尔硫卓为一线治疗药物。对于难治性病例或严重雷诺现象，肢端缺血或溃疡，肺动脉高压患者，可选用前列环素类药物如伊洛前列素。研究表明，SSc患者静脉或口服伊洛前列素对难治性雷诺现象或肢端溃疡的成人或儿童均有效， 静脉应用疗效显著， 0.5～2 ng/（kg·min）持续6 h，难治性雷诺现象或肢端溃疡每月1～3 d，预防指跖端溃疡则每月1 d ［16］。内皮素受体拮抗剂，如波生坦，能预防肢端溃疡的发生，但对已发生的溃疡治疗效果不大［17］。同时使用时需注意该类药物的肝脏毒性及致畸性。

5.2　激素和免疫抑制剂

5.2.1　糖皮质激素　糖皮质激素（glucocorticoid，GC）在SSc中的应用具有一定争议［18］。但目前认为在疾病早期，如手指肿胀，HRCT显示肺部磨玻璃样改变，MRI检查发现的心肌水肿等，早期GC治疗有益。小剂量口服GC［0.3～0.5 mg/（kg·d）］联合免疫抑制剂可缓解关节疼痛，改善生活质量。中等剂量GC似乎与硬皮病肾危象相关性最强［19］，目前大剂量脉冲式GC治疗早期SSc试验正在进行［20］。

5.2.2　免疫抑制剂　环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）主要用于JSSc合并间质性肺病患者［21］。甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）主要用于皮肤及关节肌肉受累患者，能改善皮肤评分（mRSS）及手部功能［21］。成人前瞻性对照研究显示CTX在改善皮肤方面不如MTX，而在改善肺功能方面强于MTX［21］。硫唑嘌呤用于SSc间质性肺病患者CTX治疗后维持治疗， 其在改善皮肤及肺功能方面尚有争议［22］。霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil，MMF）可改善皮肤纤维化，在改善肺功能方面与CTX相当，副反应较CTX小，有更好的应用前景［23］。

5.3　生物制剂及其他靶向治疗　由于免疫抑制剂治疗SSc效果有限，生物制剂及其他靶向治疗被越来越多的学者重视并研究。利妥昔单抗（Rituximab，RTX）能有效清除SSc患者循环及皮肤浸润的B细胞，使真皮层胶原减少，肺功能好转［24］。也有研究发现托珠单抗（Tocilizumab，TCZ） 可缓解皮肤增厚硬化及减慢肺功能下降［25］，但其在SSc中的应用尚需进一步研究。

研究发现SSc患者尤其弥漫型SSc疾病早期体内CD28、CTLA-4、ICOS和OX40L高表达，阿巴西普（Abatacept，ABT）可通过抑制CD28和CD80/CD86活化T细胞的第二刺激信号，从而抑制T细胞活化。临床前期实验显示ABT可预防并减轻真皮纤维化，改善消化道症状及肺纤维化，减轻肺动脉高压［26］。成人SSc临床Ⅱ期试验显示阿巴西普耐受性良好，但皮肤评分mRSS改善不明显［27］。

SSc血清中BAFF升高，并与皮肤纤维化有关［28］，贝利木单抗（Belimumab）可选择性与血清中可溶性BAFF结合，抑制B细胞增殖及分化，诱导其凋亡。一项随机双盲实验显示，贝利木单抗联合MMF治疗组与单用MMF治疗组相比，皮肤纤维化改善更明显，但差异无统计学意义［29］。

利奥西呱（Riociguat）是一种可溶性鸟苷酸环化酶调节物，已被证实对各种原因引起的肺动脉高压有效，同时体外试验及动物模型中也发现其可改善皮肤纤维化。目前该药治疗弥漫皮肤型SSc患者的临床研究正在进行中［30］。

尼达尼布（Nintedanib）是一种小分子络氨酸激酶抑制剂，可靶向作用于多种参与血管重塑和纤维化的病理生理过程的络氨酸激酶。在动物实验中已被证实其具有抗纤维化和抗炎作用。成人SSc临床对照试验显示，尼达尼布治疗组患者肺功能FVC下降速度明显低于安慰剂组（P＝0.04），但对于其他临床症状无明显改善［31］。

5.4　其他　消化系统受累主要是对症支持治疗。硬皮病肾危象时需及时诊断并积极治疗，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）为首选药物，利于改善疾病预后，但预防性使用ACEI并不能降低发生肾危象的风险或改善预后［32］。成人SSc的研究表明，血管舒张剂对改善心肌灌注有效， 可逆转缺血的部分心肌［33］。静脉注射丙种球蛋白可改善皮肤纤维化， 缓解关节疼痛［34］。对于常规治疗无效， 病情急性进展并有器官衰竭危险的JSSc患者， 造血干细胞移植是一种可能的治疗方法［35］， 疾病早期进展迅速并轻度累及内脏的弥漫型SSc受益更多［36］。终末期肺病而无严重肺外受累时可考虑肺移植［37］。

综上所述，JSSc的诊断和治疗仍有较大挑战。早期诊断、正确分类及早期治疗对改善JSSc患者的长期预后有重要影响，因此，有必要进行大样本临床研究以更新JSSc分类标准及进行相关药物研究。

参考文献 (略)

（2020-02-01收稿）