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胸科之窗 这不仅仅是一个公众号.... 综述：系统性硬化症相关间质性肺病（SSc-ILD） Apostolos Perelas, Richard M Silver, Andrea V Arrossi, Kristin B Highland  编译：姜春雷青岛市立医院西院区放射科   引言(Introduction) 在结缔组织疾病中，系统性硬化症(SSc，又称硬皮病)，多系统器官受累是由于纤维化、血管和免疫途径之间的相互作用所致。最初在18世纪中期意大利，被卡洛·库齐奥描述为一种将皮肤变成木头的疾病，系统性硬化症的名字来源于希腊语中的硬和皮肤两个词语。虽然SSc被认为是一种所谓的孤儿病（没有公司主动研发药物来进行治疗的罕见病），患病率虽低，但它导致不同比例的发病率和病死率，由于初始症状无特异性，一般临床医生在检查和治疗方面缺乏经验，而诊断延误又会加剧这种情况1。 欧洲抗风湿联盟(EULAR)和美国风湿病学院（表1）于2013年修订了SSc的诊断标准，包括疾病的免疫、纤维化和血管特征（图1）2。修订后的标准比以前的分类标准具有更高的敏感性（91%）和特异性(92%）。根据皮肤受累程度，SSc传统上被分为三种类型：限制性皮肤硬皮病（皮肤变化仅限于肘部和膝盖远端，但可累及面部和颈部)、弥漫性皮肤硬皮病(皮肤受累延伸至肘部和膝盖）和无硬皮病表现（没有皮肤增厚，但内部器官受累和血清学异常）。虽然每个类型存在不同器官受累风险，但间质性肺病(ILD)可以发生在这三种疾病中，是死亡的主要原因。欧洲硬皮病试验和研究(EUSTAR)数据库清楚地显示了这一关联，其中肺纤维化（ILD）占疾病特异性死亡率的35%，约占总死亡率的20%4。虽然SSc可能累及呼吸系统的任何部位（气道、实质、胸膜、胸壁和血管），但本综述将侧重于系统性硬化症相关间质性肺病(SSc-ILD)的流行病学、病理生理学、诊断和治疗。 病理生理(Pathobiology) SSc-ILD是纤维化、自身免疫、炎症和血管损伤之间相互作用的结果（图2）。最初是对肺泡上皮或血管的损伤，或两者兼而有之，然后是免疫系统的异常激活，促进成纤维细胞的募集和激活，细胞外基质过度产生，瘢痕最终取代正常的肺结构32,33。（图2） 肺损伤是通过检测血清中高浓度的肺泡上皮细胞产物，如表面活性蛋白D和KL-6在SSc-ILD患者中的存在32,33。这种损伤认为导致促纤维化释放，在凝血因子、细胞因子、生长因子和炎症细胞参与下，诱导成纤维细胞向肌纤维母细胞分化32。 虽然未普遍接受，但上皮-间质转换的过程，通过上皮细胞失去极性并获得间质特性，被认为是介导从损伤到炎症和纤维化转变的关键机制34。事实上，II型肺泡上皮细胞暴露于某些基质成分(如纤维连接蛋白、纤维蛋白和TGF-β)，已经证明会导致纤维化转变，而暴露于胶原会促进细胞凋亡32。 血管假说是20世纪70年代中期由E·卡维尔·勒罗伊教授提出的，SSc的临床表现是各种器官血管病变发展的结果。这一假设得到了SSc患者明确的组织学支持，包括间隙、空泡化和内皮细胞凋亡、血管周围纤维化和炎症 35。目前的文献支持这一假设，认为一些功能性自身抗体是血管损伤的潜在罪魁祸首36。针对血小板衍生生长因子受体的刺激抗体已被报道在SSc患者的血清中，并可能在纤维化过程中发挥作用 37。在SSc患者的血清中，针对血小板衍生生长因子受体的刺激抗体已被报道，可能在纤维化过程中发挥作用37。SSc患者外周血中检测到抗内皮细胞抗体，证明其能诱导内皮细胞活化和凋亡36,38。此外，针对血管紧张素-2型1受体和内皮素-1型A受体的抗体起到核心作用，这些抗体的存在与SSc血管性症状有关，包括肺动脉高压(PAH)、手指溃疡和肾危象，有证据表明这些抗体与纤维化有关35。这些抗体作为激动剂作用于受体，促进内皮细胞和成纤维细胞释放TGF-β和IL-835。肾素-血管紧张素系统和内皮素系统的激活似乎也发生在SSc（即使在没有自身抗体的情况下），增加血管紧张性，促进血管收缩和血管损伤。 与血管假说相符的是，凝血酶是内皮细胞损伤后释放的主要介质之一39。凝血酶除了凝血作用外，还对多种细胞具有多能作用32,39。凝血酶在一些SSc-ILD患者的支气管肺泡灌洗中升高，认为可促进肺成纤维细胞增殖、肌成纤维细胞分化和细胞外基质沉积，并增加TGF-β、结缔组织生长因子、血小板衍生生长因子-AA和趋化因子配体2的释放32。此外，凝血酶可促进内皮细胞凋亡，加重损伤。 内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤后，成纤维细胞在SSc-ILD的发病机制中起主要作用34。成纤维细胞可来自肺内成纤维细胞、循环血中的纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞和血管周细胞。SSc-ILD患者的纤维细胞已经证明通过增加2型B细胞淋巴瘤和X-连锁抑制凋亡蛋白表达和降低对神经酰胺诱导的细胞凋亡的敏感性来抵抗细胞凋亡32。此外，抗成纤维细胞抗体在SSc患者的血清中可检测到，证明其能促进成纤维细胞的活化、粘附和IL-6释放36。 在所有免疫细胞中，B淋巴细胞可能是研究得最充分的。B细胞功能异常在SSc-ILD动物模型中已经证明40,41。尽管SSc-ILD患者循环血B细胞数量相对较少，但被激活后仍产生较多的自身抗体，可在肺中累积并造成局部损伤42–44。此外，B细胞已被证明能产生TGF-β和促纤维化Th2细胞因子，如IL-4、IL-6和IL-1345 。 在2016年，SSc患者的血清中查出抗拓扑异构酶1极化T细胞46，特别是有ILD的患者。这些T细胞产生促纤维化细胞因子，如IL-4、IL-13和IL-1733。这些T细胞的数量与ILD的严重程度呈正相关，且与预后不良有关46。 除了自身抗体和淋巴细胞外，SSc-ILD发病机制中最重要的炎症介质就是IL-6，在SSc患者血清中水平升高，特别是在SSc-ILD患者、47，其升高与预后不良有关48。IL-6由成纤维细胞产生49，刺激B淋巴细胞47，尤其是在暴露于B细胞激活因子后，促进成纤维细胞胶原合成，并将巨噬细胞转变为促纤维化的M2样表型47。在SSc-ILD中，经过肺B淋巴细胞和固有成纤维细胞之间的相互作用，认为IL-6只是局部产生50。 纤维化的另一个重要介质是TGF-β32，根据靶器官不同可以有相反的作用。TGF-β抑制肺泡上皮细胞增殖，同时促进成纤维细胞存活和细胞外基质沉积。它还吸引巨噬细胞到损伤部位，进而在正反馈回路中释放更多的TGF-β。然而，在淋巴细胞中，TGF-β降低促纤维化干扰素γ的释放，抑制IL-2表达，并诱导主要抗炎细胞因子IL-10的释放32。
图2：炎症、自身免疫、上皮和微血管损伤最终导致肌成纤维细胞活化，导致肺纤维化  相当比例的SSc-ILD患者无症状，特别是在疾病的初始阶段以及行动受到限制的SSc患者无肺内表现出现时。病人报告时，呼吸困难（初起是在劳力时，最终是在休息时）、干咳和极度疲劳是最常见的症状。体格检查除了与SSc相关的皮肤表现外，通常会听诊到velcro样爆裂音。肺功能测试往往为限制性通气障碍，尽管限制性通气障碍也可发生在胸部受累的患者（由于严重的皮肤受累）或伴随肌病的呼吸肌无力。一些患者由于小气道疾病，有其他梗阻因素存在。气体交换减少，通常与用力肺活量(FVC)成比例，导致容量调整一氧化碳弥散量(DLCO)在正常受限范围内，而DLCO的不成比例减少表明存在肺血管疾病。SSc-ILD早期，肺功能检测可正常9。 在HRCT上，最常见的成像是非特异性间质性肺炎（NSIP），在80%以上的SSc-ILD患者中可见(图3A-E)51-53。这种模式的特点是周围磨玻璃影，从基底到肺尖呈梯度性改变，经常胸膜下无受累。纤维化、非特异性间质性肺炎是由分布类似的网格、牵拉性支扩和细支气管扩张组成。明确的普通型间质性肺炎（UIP无磨玻璃影但有蜂窝）存在于不到10%的SSc-ILD患者51,52。其他常见影像表现包括扩张的食管或充满液体的食管、与慢性吸入性肺炎有关的肺部变化、肺动脉扩张和右心室扩张或肥大，表明有肺动脉高压。在一些机构登记中，高达20%的SSc-ILD患者报告有肺动脉高压54,55。WHO3型是最常见的类型，其次是1型54、55。随着患者年龄的增长和心肌纤维化的发展，2型肺动脉高压型增多56。此外，相当比例的SSc-ILD患者合并肺高压可能有肺静脉闭塞性疾病的特征 57。 大多数SSc-ILD患者在支气管肺泡灌洗时会有异常表现。肺泡炎是由液体细胞量多提示的，肺泡内巨噬细胞绝对值增加，中性粒细胞和嗜酸性粒细胞绝对数量和百分比增加58。由于灌洗液分析结果与HRCT的疾病程度、病理组织学模式或治疗反应之间缺乏关联， 虽然支气管肺泡灌洗可以排除伴随感染的可能，在SSc-ILD诊断和治疗中的作用也受到了挑战59,60。手术肺活检一般不需要进行SSc-ILD的诊断，与治疗策略无关。 病理学检查通常能反映影像学表现（图4）。最常见的是非特异性间质性肺炎(图4A；图4B)，其特征是肺泡间质均匀、弥漫性受累，慢性淋巴浆细胞浸润和纤维化程度不同。非特异性间质性肺炎的纤维化变异，其中纤维化占主导地位，比细胞非特异性间质性肺炎更常见，其特征往往是炎性浸润。普通型间质性肺炎是第二常见的间质模式，其特征是时间异质性纤维化的拼凑模式，包括胶原纤维化和蜂窝状改变和成纤维细胞灶。还经常能看到吸入肺炎特征，包括细支气管炎和食物微粒(图4C)63。如果合并肺动脉高压，高血压动脉病变表现为同心圆内膜纤维增生和内侧肥大(图4D；图4E)。机化性肺炎，表现为肺泡内填塞的纤维样组织，很少与SSc割裂开来61，64。
图3：冠状面(A)和矢状面(B-E)的高分辨率胸部CT显示纤维化、非特异性间质性肺炎，伴磨玻璃、网格和牵拉支气管扩张，周围分布、尖端-基底梯度样表现和胸膜无受累
预后（Prognosis） 传统意义上，SSc-ILD发展缓慢渐进，预期中位生存期为15年65，66，证据表明，在疾病的早期确定表型，进展率可以有很大变化（组套2）67。男性、吸烟和年龄较大与疾病进展和早期死亡率的风险增加有关68-70，而在各种SSc亚群中未发现差异68。影像学或病理学普通型间质性肺炎的存在，以及关节炎、手指溃疡、肺动脉高压、进行性皮肤纤维化、肾脏疾病和心肌纤维化也与侵袭性ILD有关。 肺生理是研究疾病进展最充分的标志。限制性通气障碍和气体交换受损已反复证明是不良结果的独立预测因子68，72，74，75，长时间动态监测有助于更准确预测SSc-ILD的进程74。FVC下降10%以上，或5%-9%，DLCO下降15%，表明死亡风险特别高75。然而，对短期变化（<12个月）的解释应尤其谨慎，因为它们可能不像较长期的趋势那样可靠 67。此外，在评估肺活量下降时，还应考虑如肌病恶化或躯干皮肤厚度增加等因素。 虽然6分钟步行试验广泛应用于PAH和特发性肺纤维化患者的疾病风险分层，但关于SSC-ILD患者的研究数据很少76,77。6分钟步行距离与临床意义重大的端点，如SSC-ILD中的Borg呼吸困难指数、FVC和DLCO，仅存在较弱的相关性78。然而，6分钟步行距离预测一年病死率，在156例SSc-ILD患者中，改善了综合生理指数和性别-年龄-生理学预后评分77。 横断面CT成像也被广泛作为一种研究预后的手段。Goh和他的同事的观察表明79，已经证实超过20%的肺实质纤维化与死亡率的急剧增加有关68,80。同样，HRCT纤维化评分较高和FVC在12个月内下降较快，与5年死亡率较高有关69。相反，在最初的HRCT上，无ILD是一个有利的迹象，多达88%的人在随访时仍然未发现有ILD83。其他类型与ILD相关的结缔组织疾病，像普通型间质性肺炎或蜂窝状肺炎，或两者兼而有之，预后比非特异性间质性肺炎差53，61，68，84，尽管这种关联在队列中并不明显69。最后，肺动脉-主动脉比率超过1：1，HRCT上食管直径增加也与死亡风险增加和疾病进展更快有关 85,86。定量CT是一种使用算法进行精确和客观测量的方法，它不仅用于评估预后，而且还表明治疗的临床和生理益处与肺实质结构的形态学改善相对应 87–89。 建模已被用来克服单一因素作为结果预测因子的局限性。在已建立的ILD模型中，将肺功能和临床指标（如年龄和住院）相结合的修正的DuBois指数在确定1年死亡率方面表现最佳77。SPAR模型结合了6分钟步行测试结束时的SpO₂（≤94%）和关节炎(Sp+AR=SPAR)的存在，以预测哪些患者将在未来12个月内出现SSc-ILD73。在轻度疾病为主的人群中，0分(无关节炎和SpO₂>94%)的阴性预测值几乎为93%，而对于2分(关节炎和SpO₂的存在≤94%)的患者，进化的风险约为92%。在2018年提出了SADL模型，以预测1、2和3年的死亡率风险，包括吸烟史(S)、年龄(A)和DLCO(DL)90。DLCO是最权重的参数，最高风险类别中患者在2年内的预测死亡率超过55%90。SADL模型最近在一个独立的队列中得到了验证84。 关于新的生物标志物预后价值的数据已经开始积累。较低水平的FeNO和IL-10和较高水平的碳水化合物抗原，C反应蛋白和单核细胞趋化蛋白1与急进性病程有关30,91-93。CCL-18的效用是有争议的，有报告说预后有良和不良之说94,95。
SSc-ILD的治疗不断发展，反映了对导致肺损伤的生物学过程的理解和靶向治疗的发展。虽然传统的免疫抑制剂仍然是治疗的支柱，但正在被靶向生物和抗纤维化治疗所补充。 一般预防措施： 在处理具体治疗之前，应考虑一般预防措施。鉴于胃食管反流与ILD的严重程度有关116，用质子泵抑制剂、组胺2阻滞剂、动力药和生活方式改变，合理积极治疗反流。建议对所有患者进行年度流感疫苗接种，同时接种肺炎球菌疫苗。补充氧的使用阈值与其他肺部疾病患者相同。虽然没有关于SSc-ILD肺康复的潜在益处和危害的高质量数据，但评估SSc患者(其中一些患有ILD)的其他形式康复的研究表明，在运动能力、氧合和症状方面有好处117。 免疫抑制疗法 在一项小的回顾性研究中，Ando和他的同事118认为，中剂量至高剂量皮质类固醇单药治疗(平均日剂量为30mg强的松龙)在SSc患者中耐受性良好，并在超过10年的中位随访期间肺功能稳定。同样，另一项小的前瞻性研究103研究低剂量与高剂量类固醇与环磷酰胺治疗表明，FVC、总肺容量(TLC)和DLCO在12个月时，在高剂量组有所改善，但在低剂量组保持稳定。虽然这些结果很有趣，但研究的规模小，加上方法问题，无法得出明确的结论。此外，长期使用皮质类固醇的大量副作用，高质量研究替代治疗方案的存在，以及引发硬皮病肾危象的可能，均反对使用中等量或高剂量类固醇治疗SSc-ILD。 生物疗法 鉴于自身抗体在SSc发病机制中的意义，以及B淋巴细胞作为炎症和纤维化调节因子多因素作用，利妥昔单抗B细胞耗竭已被用作进展性SSc-ILD患者的抢救治疗。 抗纤维化治疗 尼替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，已被证明影响几种关键的纤维介质，包括血小板衍生生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、血管内皮生长因子受体和激酶Src133。自2014年10月以来，尼替尼是美国食品和药物管理局(FDA)批准的特发性肺纤维化药物之一。 大剂量免疫抑制剂治疗自体干细胞移植 自体干细胞移植(ASCT)已成为一些严重SSc患者的可行治疗方案。虽然研究SScASCT的三个随机对照试验中没有一个主要是为了解决ILD，但肺生理学测试和横断面CT成像是可用的，并可进行前瞻性随访。 肺移植 SSc-ILD和SSc相关PAH是肺移植的罕见适应症，仅占2016年国际心脏和肺移植学会注册病例的1·1%143。这种低关联既与疾病的罕见性有关（与其他常见适应症相比，如特发性肺纤维化或慢性阻塞性肺疾病），也与经常使SSc患者成为不良候选者的共患病有关。 治疗建议 欧洲抗风湿联盟（EULAR）对进展性ILD患者的环磷酰胺或ASCT提出了强烈的建议，尽管没有提供进展性具体定义是什么147。我们认为ASCT是一种可行的治疗方案，对进行性疾病和威胁器官功能障碍的患者，而孤立的肺受累或肺部疾病太严重，不能考虑ASCT的患者应考虑肺移植。 结论（Conclusions） 虽然ILD是硬皮病发病和死亡的主要原因，但最新的进展提高了对SSc-ILD流行病学和病理生理学认识。改进后筛查战略可用于早期发现和干预，更好地理解导致SSc-ILD的机制，进行针对免疫、炎症、血管和纤维化途径治疗，并确定几个未来治疗方案。随着诊断和治疗SSc-ILD的模式转变，我们期待提高检出SSc表型的方法，以便更好地预测那些将发展为ILD的患者，并确定那些可能对特定疗法作出反应的人。总之，这些进展预示着下一代SSc-ILD患者的预后将得到改善。
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