低血糖对神经系统的损伤及对策

编者按：众所周知，大脑对低血糖十分敏感，而中枢神经系统不同部位的神经元对低血糖的敏感性也不同。低血糖对中枢神经系统到底会造成怎样的损伤？有哪些特征？如何预防和处理？来看看来自南京市第一医院马建华教授给出的建议。

低血糖造成神经系统损伤的主要特征

大脑的供能主要依靠葡萄糖和酮体，脑部没有糖原储备，不能利用游离脂肪酸，且酮体生成需要一定时间，因此主要依赖于血液中的葡萄糖。即使是低血糖时，中枢神经每小时仍需要6g葡萄糖。因此，大脑对低血糖十分敏感。中枢神经系统不同部位的神经元对低血糖的敏感性也不同：大脑皮层、海马、小脑、尾状核和苍白球最敏感，其次是颅神经核、丘脑、下丘脑和脑干，最后为脊髓。低血糖时，患者会出现神志及性格变化、注意力不集中、认知功能紊乱、抽搐和意识障碍等典型的大脑皮层功能障碍，也可抑制皮层下中枢、中脑、延脑、下丘脑而出现相应的症状。病理表现为大脑神经元变性、坏死，脑水肿、弥散性出血，髓鞘损伤和胶质细胞改变。低血糖对中枢神经系统的损伤程度由低血糖的程度、低血糖持续的时间和机体的反应性决定。

低血糖造成的外周神经系统的损伤主要特征为远端对称性周围神经病变，会导致肢体麻木、疼痛、虚弱、手脚肌肉萎缩、行走困难和伴有或不伴有感觉丧失的远端感觉异常。神经电生理提示慢性低血糖与周围神经的远端潜伏期延长以及运动和感觉传导速度延迟有关。周围神经需要较长的低血糖持续时间才会出现生理异常，运动神经元较感觉神经元更易受累。低血糖的持续时间和严重程度等因素可以影响神经病变的发展。

低血糖的原因及对策

低血糖发作可降低自主神经系统对低血糖的反应，反复发作的低血糖会导致低血糖相关自主神经功能衰竭（hypoglycemia-associated autonomic failure，HAAF），这种自主神经功能紊乱不同于常规的糖尿病自主神经病变，其特征是对低血糖的反应性调节缺失。健康状态下，机体可以检测到葡萄糖的下降，通过一个复杂的相互连接的防御网络，触发神经和激素反向应答，使胰岛素分泌减少，胰高糖素、生长激素、皮质醇及儿茶酚胺分泌增加，从而使血糖恢复正常。1型糖尿病或晚期2型糖尿病患者，出现β细胞衰竭或内源性胰岛素绝对缺乏，使用胰岛素治疗时外源胰岛素水平升高，就有可能发生低血糖。另一方面，发生低血糖、睡眠/运动、诱发血糖水平下降的交感-肾上腺反应逐渐减弱→激活自主神经系统的脑血糖阈值下降→在后续发生低血糖时，自主神经症状/激素反向应答减弱，甚至消失→患者出现无感知性低血糖→形成恶性循环。

低血糖的病因包括：降糖药物使用不当；对胰岛素过度敏感；胰岛素过多，例如胰岛素瘤、异位胰岛素分泌瘤；反应性低血糖症，如早期糖尿病、功能性低血糖；肝脏疾病；药物、酒精中毒，大量进食荔枝；糖原累积病；胃大部分切除术后；肾上腺皮质或垂体前叶疾病等。其中降糖药物使用不当，尤其是胰岛素的使用不当是引起低血糖最常见的原因。

使用胰岛素治疗的患者发生低血糖的风险不容忽视。HAT研究是一项全球多中心的非干预研究，共涉及27 585例接受胰岛素治疗的成人糖尿病患者（1型8 022例，2型19 563例）。研究包括6个月的回顾期和4周前瞻性随访，并通过患者问卷和日记，对低血糖事件进行评估。结果发现，4周随访期间，83%的1型糖尿病患者和46.5%的2型糖尿病患者至少发生过1次低血糖^[1]。

糖尿病患者的低血糖常被忽视，除了低血糖相关自主神经功能衰竭导致患者对低血糖感知下降外，末梢血糖检测在临床上用来评价低血糖也有其局限性。由于精准度等的影响，SMBG检测的血糖值可能偏高。此外，血糖监测中除了监测到的直接低血糖数据之外，血糖变异性也能预测糖尿病患者的低血糖发生风险。但SMBG的结果来评估血糖变异性是存在局限性的，主要体现在血糖结果不完整，评估血糖波动时所采用的指标计算复杂，个别指标缺乏正常参考值。持续葡萄糖监测（CGM）技术在监测和评估低血糖方面意义重大，尤其是实时动态血糖监测（RT-CGM）的预警功能，使得我们在胰岛素治疗过程中能提前及时发现可能会出现的低血糖，并及时予以处理，极大地降低了胰岛素治疗过程中的低血糖风险。此外近两年一直被持续关注的人工胰腺技术（也称作混合闭路胰岛素传输系统），是将RT-CGM与胰岛素泵相结合，实现实时动态血糖监测与胰岛素调节的“及时对话”，让时测的血糖水平自动指导胰岛素泵的剂量调节，从而实现人工胰腺的功能。CGM能为低血糖评估提供更为全面的信息，通过CGM的数据计算目标范围时间百分比（TIR），能更好地反映相同HbA_1c时低血糖的发生状况和血糖变异程度，而血糖<70mg/dl的时间百分比（TBR）可以更加直观和准确的反映治疗过程中低血糖的发生情况，以指导临床决策。一项针对74例使用CGM设备1年左右的糖尿病患者的问卷调查，结果显示患者应用CGM设备1年后出于低血糖恐惧，每人的急诊治疗事件数及每日SMBG次数较CGM使用前均显著减少（P＜0.05）^[2]。而一篇纳入8项对比T1DM患者中人工胰腺与其他任何非人工胰腺治疗方式的研究的Meta分析显示：与其他治疗方式对比，人工胰腺组TBR显著小于对照组^[3] 。

在该研究团队的一项预混胰岛素治疗现状调查的研究中发现，通过瞬感血糖监测（FGM）观察，121例使用预混胰岛素的患者中仅有12.7%的患者没有发生低血糖，而在HbA_1c<7%的患者中，仅有2例患者未发生低血糖。研究团队通过线性回归分析，发现胰岛素抗体水平是低血糖的独立危险因素。胰岛素抗体水平与胰岛素种类密切相关，相较于使用预混胰岛素类似物，使用预混人胰岛素和基础胰岛素的患者胰岛素抗体水平较低。ADA指南也建议选择低血糖发生率低的基础胰岛素。

预防低血糖的对策

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因此，对于糖尿病患者，尤其是使用胰岛素治疗的患者，预防低血糖的对策包括：规律饮食及运动；加强血糖监测，合理使用FGM、CGM等新型血糖监测技术；建议胰岛素、磺脲类药物治疗病人随时携带糖果或葡萄糖片；调整胰岛素剂量；加强患者胰岛素注射技巧培训；更换胰岛素种类；胰岛功能良好的患者可改用口服药、增加二甲双胍剂量或加用DPP-4抑制剂，或改用GLP-1受体激动剂。

低血糖发作的治疗

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住院患者出现低血糖时，建议第一时间抽血检测其静脉血糖、胰岛素、C肽水平以及对抗激素如生长激素、皮质醇、胰高糖素等，然后通过进食、高糖静脉推注或滴注尽快就诊低血糖，停用胰岛素等降糖药物直至低血糖纠正，待血糖稳定后再调整新的降糖方案。患者在家出现低血糖症状时立即监测血糖并进食含糖食物，不能纠正者尽快至医院就诊，反复出现低血糖者至内分泌科就诊调整治疗方案。

总结

综上所述，低血糖是糖尿病患者常见的并发症之一，会对中枢和周围神经系统造成损伤。通过科学的血糖监测和调整治疗方案有助于预防和减少低血糖的发生。因此糖尿病患者和内分泌科的医护人员应充分了解并重视低血糖问题。

参考文献：

1. Khunti K, Alsifri S, Aronson R, Cigrovski Berkovic M, Enters-Weijnen C, Forsen T, Galstyan G, Geelhoed-Duijvestijn P, Goldfracht M, Gydesen H, Kapur R, Lalic N, Ludvik B, Moberg E, Pedersen-Bjergaard U, Ramachandran A, Group HATI. Rates and predictors of hypoglycaemia in 27 585 people from 24 countries with insulin-treated type 1 and type 2 diabetes: the global HAT study. Diabetes Obes Metab 2016;18:907-915

2. Chamberlain JJ, Dopita D, Gilgen E, Neuman A. Impact of Frequent and Persistent Use of Continuous Glucose Monitoring (CGM) on Hypoglycemia Fear, Frequency of Emergency Medical Treatment, and SMBG Frequency After One Year. Journal of diabetes science and technology 2015;10:383-388

3. Dai X, Luo ZC, Zhai L, Zhao WP, Huang F. Artificial Pancreas as an Effective and Safe Alternative in Patients with Type 1 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis. Diabetes Ther 2018;9:1269-1277

（来源：《国际糖尿病》编辑部）