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编者按 经全国继续医学教育委员会批准，本刊成为首批可以开设继续教育讲座的25本优秀期刊之一。从2019年1月开始，每期1篇文章，共计10篇，文后附有5道选择题。读者阅读后可扫码答题，具体使用说明见刊中彩页。答完1期可获得Ⅱ类学分0.5分，全年共计5分。 文章来源：中华糖尿病杂志, 2019,11(2) : 139-142 作者：戴冬君 陆静毅 周健 单位：上海交通大学附属第六人民医院 上海市糖尿病临床医学中心 上海市糖尿病研究所 上海市糖尿病重点实验室  摘要 糖化血红蛋白（HbA1c）是评估糖尿病患者血糖控制水平的重要指标，但具有一定的局限性。随着持续葡萄糖监测（CGM）技术的发展，葡萄糖在目标范围内时间（TIR）等新指标，近年来逐渐引起重视。最新的研究证据表明TIR与糖尿病微血管并发症之间具有良好的相关性，并肯定了其在临床试验评估以及治疗方案制定等方面的重要意义。随着更多循证证据的积累，以及CGM研发的推进，未来TIR有望超越HbA1c成为血糖控制与管理的重要指标之一。 糖化血红蛋白（HbA1c）作为临床重点关注的糖尿病相关指标，在血糖控制评估以及临床决策中占重要地位。但仅关注HbA1c可能会遗漏一些潜在的风险（如低血糖等）和临床效益（如某治疗方案可改善血糖波动而对HbA1c无明显影响）。随着持续葡萄糖监测（CGM）的不断发展，CGM测定的多种葡萄糖指标在科研和临床中应用渐广，弥补了HbA1c的不足。其中，葡萄糖在目标范围内时间（time in range, TIR）作为新指标，近年来逐渐引起重视。 一、TIR的定义 1．TIR的定义： 狭义的TIR是指24 h内葡萄糖在目标范围内（通常为3.9~10.0 mmol/L，或为3.9~7.8 mmol/L）的时间（通常用min表示）或其所占的百分比。在CGM报告中，TIR可以饼图的形式直观表示。通常所说的TIR为狭义的TIR，而广义的TIR可以指葡萄糖处于不同范围内（低值、高值）的时间，临床中亦应对广义的TIR进行定量。在2017年《CGM临床应用国际专家共识》中，为了反映低血糖和高血糖事件的紧急性并指导临床决策，将低血糖和高血糖分为不同等级：血糖介于3.0~3.9 mmol/L和10.0~13.9 mmol/L分别属于1级低血糖和1级高血糖。出现1级低/高血糖时，需对患者进行密切的血糖监测，并根据实际需要采取相应措施；血糖<3.0 mmol/L和>13.9 mmol/L分别属于2级低血糖和2级高血糖，出现这种情况时，则需立即采取相关措施以改善低/高血糖状态；3级低血糖，又称为严重低血糖，无特定血糖阈值，指因发生意识障碍而需要他人援助的低血糖（图1）[1]。广义的TIR应根据上述不同范围分别进行定量。当然，在临床应用中，通常将TIR与其他血糖指标结合起来以综合反映个体血糖全貌。 图1 低/高血糖的分级 2．TIR的源起： 糖尿病控制与并发症试验（Diabetes Control and Complications Trial, DCCT）和英国前瞻性糖尿病研究（UK Prospective Diabetes Study, UKPDS）确立了HbA1c在血糖监测指标中的重要地位[2,3]，但越来越多的证据表明HbA1c具有一定局限性：HbA1c无法提供每日低血糖或高血糖、短期血糖波动等相关信息，同一HbA1c数值可能对应不同的TIR值（图2）；HbA1c的水平受患者血红蛋白量、血红蛋白寿命等因素的影响，无法准确反映贫血、血红蛋白病、缺铁性贫血、妊娠等状态下患者的血糖控制情况；对个体来说，患者的HbA1c水平升高时，无法为临床工作者提供调整治疗方案的具体建议，且即使患者的血红蛋白水平处于正常范围，有研究表明HbA1c与平均血糖之间的关系存在相当大的个体间差异[4]。 注：上图中灰色区域为3.9~10.0 mmol/L的葡萄糖控制目标范围；下图为A、B放大版情况说明；TIR：24 h为葡萄糖在目标范围内的时间 图2 糖尿病患者糖化血红蛋白为7%时可表现为不同血糖波动模式及TIR结果 1971年，测定毛细血管全血的血糖仪的发明，使日常血糖监测更为便利，患者利用血糖仪进行自我血糖监测（SMBG）可在一定程度反映患者的全天血糖波动情况，但难以察觉夜间隐匿性高/低血糖，且有耗时、痛苦等缺点。1999年问世的CGM技术使糖尿病监测技术的检体从血液转为组织间液，且可提供连续、全面的全天血糖变化信息，填补了HbA1c以及传统的SMBG的监测盲区，是糖尿病代谢监测的未来趋势之一。传统的CGM系统具有微创、使用寿命较短等缺点，且需同时进行SMBG用于校正，而新型的CGM系统无需校正，且传感器探头寿命可达2周，患者体验更佳。无创、寿命更长、价格更低廉、更便捷且更准确的CGM技术正迅速发展，未来有望完全取代基于指尖采血的血糖监测方式[5]，亦使获取患者完整的血糖谱更为便利。基于CGM的新的指标，如TIR等将逐渐成为血糖监测的常规重要指标之一。 TIR是一个简易、直观的指标，与糖尿病患者的个人诉求和生活质量密切相关。近期一项纳入了4 268例糖尿病患者的研究发现，达到最优的TIR是1型糖尿病患者自主选择某种治疗方案的最大动因[6]。另一项在线调查纳入了3 455例糖尿病患者，发现TIR是1型糖尿病患者、有或无胰岛素治疗的2型糖尿病患者最关注的主要指标。此外与仅进行HbA1c监测相比，TIR可更好地反映急性血糖干预后的效果[7]。2017年《CGM临床应用国际专家共识》推荐TIR为CGM标准报告中应包括的14个关键指标之一[1]。 二、TIR的临床意义 CGM是计算TIR的最佳工具。如用SMBG数据计算TIR，一般要求检测点至少为7点（三餐前后 睡前）。有研究表明CGM与SMBG计算的TIR结果相似，但CGM所提供的葡萄糖信息更全面[8]，因此目前两种方法测定的TIR在研究中均有应用，但以CGM测定的TIR为主。 1．TIR与糖尿病慢性并发症的关系： 目前已有众多研究使用TIR作为评估血糖控制水平的指标，但关于TIR与糖尿病慢性并发症相关性的研究甚少。近期陆静毅等为探究CGM测定的TIR与2型糖尿病患者视网膜病变（DR）的相关性，纳入3 262例住院2型糖尿病患者。研究发现，DR更严重的患者的TIR更低、血糖波动参数更高。随着TIR四分位数的上升，各严重程度DR的患病率均显著下降，且DR的严重程度与TIR四分位数呈显著负相关[9]。多分类Logistic回归分析显示，在校正了年龄、性别、体质指数、糖尿病病程、血压、血脂及HbA1c水平后，TIR与不同严重程度的DR仍显著相关。与最低四分位数相比，TIR位于最高四分位的患者发生任意严重程度DR的风险降低了47%，轻度非增殖性DR风险降低44%，中度非增殖性DR风险降低62%，威胁视力的DR风险降低47%。TIR与DR的相关性在进一步校正血糖波动参数后有所下降，但TIR与发生任意严重程度DR的相关性仍具有统计学意义。该研究表明，CGM测定的TIR与2型糖尿病患者DR有关，其相关性独立于HbA1c，提示TIR是一个有意义的血糖控制指标，应引起更多的重视。 随后，Beck等[10]发表的研究成果亦为支持TIR与糖尿病微血管病变的相关性提供了证据。该研究纳入了DCCT中的1 440例糖尿病患者，通过SMBG获取患者的7点血糖数据以计算TIR，并随访评估患者视网膜病变进展及微量白蛋白尿情况，结果发现TIR与微血管并发症的风险密切相关，TIR每降低10个百分点，DR进展的危险率增加64%，微量白蛋白尿进展的危险率增加40%，提示TIR可作为临床试验中的有效终点指标。 目前的研究尚存在一定局限性：首先研究仅探明了TIR与糖尿病微血管并发症的相关关系，对于二者的因果关系无法提供更多信息；此外，研究聚焦于糖尿病视网膜病变及肾病，尚未关注包括神经病变、心血管疾病等在内的其他糖尿病并发症。因此需要开展更多的研究来进一步探究TIR与糖尿病慢性并发症间的关系，为TIR在临床实践中的推广提供循证证据。 2．TIR作为临床试验评估指标： Kowalski和Dutta[11]指出，目前临床中已引入众多糖尿病新疗法，但人群中HbA1c水平并未因此得到显著改善，因此以HbA1c为金标准进行的评估无法全面体现这些新治疗方案的临床价值。糖尿病临床试验所依赖的最佳评估指标之一是低/高血糖，可使用葡萄糖处于目标范围阈值之上和之下的时间及时间百分比，以及相应范围的曲线下面积来评估。此外，各降糖药物的药理学特征不同，受试者的血糖可能会在一天内的任意时段发生变化，而CGM是唯一可以对相关数据进行全天测定的工具，因此只有CGM可全面评估降糖药对血糖的作用[12]。目前许多临床试验已将CGM用作疗效评估工具，将CGM测定的TIR以及其他血糖相关参数作为试验中血糖控制的重要指标。如为评估新型SGLT1/2双效抑制剂索格列净与胰岛素联合使用的疗效，Sands等[13]将33例接受胰岛素治疗的1型糖尿病患者随机分至索格列净组或安慰剂组，研究结束时索格列净组TIR从基线的54.0%提高至68.2%；与安慰剂组的40.2%相比，索格列净组全天血糖处于高血糖的时间下降至25%，且低血糖事件未增加，肯定了索格列净用于1型糖尿病患者的有效性和安全性。 由于临床试验的研究目的不同，计算TIR时所使用的葡萄糖目标范围并不完全相同。有学者将CGM测量的TIR（4.4~7.8 mmol/L）作为主要有效终点，发现在甘精胰岛素300 U/ml（Gla-300）组和100 U/ml（Gla-100）组之间TIR无显著差别，但使用Gla-300治疗的患者血糖曲线更平滑[14]。Feig等[15]纳入了325例怀孕和计划怀孕的1型糖尿病女性患者，比较了使用CGM或毛细血糖测定进行血糖监测对孕产妇血糖控制和新生儿健康结局的影响，发现在怀孕期间使用CGM的受试者TIR（3.5~7.8 mmol/L）更高、高血糖事件更少，严重低血糖事件和处于低血糖范围的时间与对照组无显著差别，新生儿健康状况显著提升。 3．TIR与闭环系统的研发： 美国食品药品监督管理局相关文件指出，TIR是评估闭环胰岛素输注系统能否将葡萄糖保持在预定范围内的标准参数之一。在评估TIR时，要同时评估高于和低于目标范围的葡萄糖值，并关注TIR与其他血糖指标的关系[16]。Russell等[17]比较了一种可穿戴式闭环胰岛素自动输注系统与胰岛素泵对1型糖尿病患者血糖的影响，发现该胰岛素自动输注系统将受试者血糖维持在3.9~10.0 mmol/L的时间更长，从而认为该装置可更有效地控制血糖。Tauschmann等[18]比较了接受昼夜混合闭环胰岛素输注系统与传感增强型胰岛素泵治疗的1型糖尿病患者的血糖控制情况，将随机化后12周葡萄糖浓度在3.9~10.0 mmol/L范围的TIR作为主要终点，结果发现闭环组TIR明显高于胰岛素泵组（65%比54%），表明在血糖控制不佳的1型糖尿病患者中，混合闭环胰岛素输注系统可有效改善葡萄糖控制水平。 4．TIR与治疗方案的制定： CGM的功能是监测组织间液的葡萄糖水平，其最终目标是改善糖尿病患者代谢控制水平，因此将TIR与其他血糖指标结合起来更具临床意义。可将HbA1c与2级低血糖时间联合，或将TIR与2级低血糖时间联合作为复合参数以评估临床试验中治疗方案的有效性。此外，HbA1c 低血糖 体重增加、HbA1c 血压 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）或HbA1c 血压 LDL-C 心血管疾病高危者服用阿司匹林 戒烟等也可以作为联合指标。基于以上评价指标的糖尿病综合管理方案强调在减少糖尿病并发症发生的同时，以患者为中心制定出个性化的治疗方案[1]。目前治疗方案多基于HbA1c而制定，而HbA1c无法精确反映低血糖，因此可以通过TIR直观地识别出显著增加低血糖风险的治疗手段，并相应地对治疗方案加以优化，以减少低血糖事件[13]。 三、未来展望 HbA1c是糖尿病管理的重要指标之一，但即使HbA1c达标，患者仍然会有低血糖、急性高血糖、血糖波动过大等风险。CGM技术提供了包括TIR、低血糖、急性高血糖以及血糖波动等全方位的血糖参数，弥补了HbA1c的不足。已有一些研究和证据证明了TIR与糖尿病微血管并发症之间的相关性，并肯定了其在临床试验评估以及治疗方案制定等方面的积极意义。随着更多循证证据的积累，以及CGM研发的推进，使TIR未来有望超越HbA1c成为血糖控制与管理的主要评估指标之一。 严重低血糖的血糖范围是（） A.3.0~3.9 mmol/L B.<3.0 mmol/L C.无具体值，有伴发症状，需他人援助 患者血糖处于10.0~13.9 mmol/L应采取的措施是（） A.立即采取相关措施以改善血糖状态 B.对患者进行密切的血糖监测，并根据实际需要采取相应措施 C.无需采取措施 采用SMBG数据计算TIR时，检测点的基本要求是（） A.三餐前后 B.三餐前后 睡前 C.三餐前后 睡前 夜间 以下说法不是形容TIR的优势的是（） A.可以捕获急性血糖干预的效果 B.与糖尿病视网膜病变的相关性独立于HbA1c C.单独应用于临床以评估患者的血糖控制情况 能较好评估闭环胰岛素输注系统将葡萄糖保持在预定范围内成功程度的指标是（） A.葡萄糖在目标范围内的时间（TIR） B.平均血糖C. HbA1c 1. C 2. B 3. A 4. A 5. B |
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