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2015年，当时还是法国巴黎古斯塔夫·鲁西癌症研究所的博士生的Bertrand Routy在巴黎肿瘤学界可谓声名狼藉。他每天奔波于不同的医院收集那些接受过癌症治疗的患者的粪便样本，医生经常嘲笑他，还给他取外号叫“便便先生”。 然而，当Routy及其同事发现某些特定的肠道细菌似乎可以提高人们对癌症治疗的反应时，这种嘲笑停止了。现在，那些医生们甚至都开始争相分析患者的粪便细菌，以期预测患者可能对抗癌药物作出的反应。这一结果让很多看不到肠道微生物的临床意义的人大开眼界。 肠道菌群研究在生物医学领域掀起了一股热潮，而癌症则是其中的后起之秀。在过去的几十年里，科学家们将肠道菌群组成与许多看似无关的疾病联系在一起，从抑郁到肥胖。但是，随着癌症免疫疗法的爆炸性增长，科学家们深入研究了肠道菌群是如何与癌症免疫治疗相互作用的以及我们应该如何利用这些相互作用。 在小鼠和人类的初步研究中发现肠道细菌能够影响对这些药物的反应后，科学家们开始试图破译相关的作用机制。研究人员正在开展一些临床试验，以测试是否可以通过调节肠道菌群以改善治疗效果。 一些支持者认为，在癌症治疗中，调节肠道菌群的策略可能会有颠覆性。美国德州大学MD安德森癌症中心的外科医生Jennifer Wargo认为这是一个非常聪明的地方。但是也有一些人担心，直接将其应用到临床治疗可能还为时过早。来自哈佛大学公共卫生学院的流行病学家William Hanage称这个想法“感觉上非常有趣”，但是也提出担忧，只有真正具有治疗效果才行。 有趣的联系 虽然关于肠道微生物与免疫治疗之间的联系只是在最近两三年才被发现，但是许多研究人员一直在探索肠道细菌与癌症之间的联系。例如，早在20世纪90年代，科学家首次将感染性细菌幽门螺旋杆菌与胃癌联系在一起。从那时开始，其它一些细菌也与癌症的发生和进程联系到了一起。其中一些微生物可激活炎症反应，破坏保护机体免受外源入侵者攻击的黏液层，从而创造一个有利于肿瘤生长的环境。另一方面，它们也能使得细胞对抗癌药物产生抵抗，从而促进肿瘤存活。 肠道细菌也可以帮助对抗肿瘤。2013年，法国巴黎古斯塔夫·鲁西癌症研究所的Laurence Zitvogel领导的研究小组和美国国家癌症研究所的免疫学家Romina Goldszmid和Giorgio Trinchieri带领的研究团队的研究表明，一些癌症治疗依赖于肠道微生物来激活免疫系统。 Zitvogel团队发现，化疗药环磷酰胺会破坏肠道黏液层，使一些肠道细菌进入淋巴结和脾脏，它们在那里激活特定的免疫细胞。对于肠道中没有任何微生物的无菌小鼠或经过抗生素处理清除了肠道细菌的小鼠，药物在很大程度上就失去了其抗癌作用。 在这之后，Zitvogel决定探索肠道细菌是否也会影响被称为免疫检查点抑制剂的免疫治疗药物的反应。通俗来说，免疫细胞会产生抑制自身的蛋白小分子，肿瘤细胞利用这种机制，抑制免疫细胞，从人体免疫系统中逃脱存活下来。免疫检查点抑制剂类药物通常是抗细胞表面分子（如CTLA4和PD1）的抗体，它们可解除这种抑制作用，通过让免疫细胞重新激活工作来消灭肿瘤细胞，并且用于治疗多种类型的癌症；但是，只有20-40％的人对治疗有反应。 2015年，Zitvogel及其团队发现，无菌小鼠对这样的一种药物没有反应；而给无菌小鼠重新定植一种特定的细菌脆弱拟杆菌，则会获得比没有定植脆弱拟杆菌的小鼠更好的反应。 随后，这一想法开始蔓延。美国芝加哥大学的癌症临床医生Thomas Gajewski发现，双歧杆菌可以增加小鼠对癌症免疫治疗的反应。这些肠道共生菌通过提高某些免疫细胞对肿瘤的反应能力来发挥作用。 Wargo在2014年的一次会议上看到了这些结果，在回到德克萨斯州后，立即开始收集那些将在她们机构接受免疫治疗的皮肤癌患者的粪便样本。 2017年11月，Wargo，Gajewski和Zitvogel在《科学》杂志发表研究成果，将患者对免疫疗法的阳性反应与特定的肠道细菌联系起来。 Routy在巴黎收集的样本也帮助Zitvogel的研究团队发现，曾服用抗生素治疗无关感染的患者往往对免疫治疗反应不佳。 为了进一步确证这种关系，研究人员将来自人类受试者的肠道细菌转移到具有类似癌症的小鼠的肠道中。接受“有益”细菌的小鼠的肿瘤比接受来自治疗无效人群的细菌的小鼠肿瘤要小得多。波士顿儿童医院的微生物学家Neeraj Surana说，这些结果非常令人兴奋，开启了肠道菌群研究应用于癌症治疗的可能性。 走向临床 研究人员现在正在研究临床应用的可能性。来自宾夕法尼亚州匹兹堡大学的免疫学家Hassane Zarour与默克公司合作，收集那些对免疫检测点抑制剂治疗有反应的人的粪便细菌，并将其转移到无反应者的肠道中。默克公司已经投入大约90万美元用于此试验，该试验将在未来几周内启动。 Wargo也正在计划进行类似的试验。她们与美国旧金山的帕克癌症免疫治疗研究所和马萨诸塞州的Seres Therapeutics生物技术公司合作，希望看看粪菌移植是否可以以一种有益的方式重塑对免疫治疗无反应者的肠道菌群。 肠道菌群移植正在成为一些癌症以外的疾病的主流治疗手段。例如，2月份，美国传染病协会建议医生使用粪菌移植来治疗艰难梭菌感染但是对其它治疗无反应的人群。但是，这种做法也存在着缺点。为了避免不经意间感染致病微生物的风险，研究人员在将其转移给接受者之前，必须小心选择捐赠者并筛选粪便样本。因此，除了粪菌移植之外，Seres Therapeutics公司、帕克癌症免疫治疗研究所和Wargo还将测试一种包含从对免疫治疗有反应者的粪便中纯化出的一组产孢子菌的药丸的效果。 Gajewski及其Evelo Biosciences公司的合作伙伴也在采用类似的方法，他们的试验将评估含有单一细菌菌株的两种药丸对不同类型的癌症患者的影响，包括结肠癌和皮肤癌。 目前尚不清楚肠道微生物如何与免疫治疗药物相互作用。一个被广泛接受的假设是，通过调节激活免疫系统的容易程度来增强机体对肿瘤的反应。但是，确切的作用机制，包括具体哪些细菌参与调节免疫细胞，仍然是一个谜。 研究人员希望临床试验将有助于澄清一些事情。例如，Wargo正在探索细菌代谢产物。她的团队希望找到对治疗反应较好的患者的粪便和血液中的特定代谢特征，并记录试验参与者的血液和肿瘤中的免疫细胞数量。 Gajewski认为，肠道微生物可能通过刺激肠道细胞产生某些分子来重新激活免疫反应。他的团队正在测试给小鼠补充特定的细菌，是否可以改变免疫细胞的行为。同时，该团队也正试图确定哪些细菌物种可能会带来积极效果。 太早了还是时机刚刚好？ 由于存在一些不确定性，一些科学家认为在人体中测试这些方法是有一定风险的。Surana认为，一些试验参与者可能会遭遇不良反应。改变个体的肠道菌群组成可能使他们出现其它健康问题。 粪菌移植也伴随着很多未知因素。Wargo说，他们已证明对许多没有癌症患者来说是安全有效的，但是也会产生一些意想不到的结果，其中包括导致体重增加和肥胖。我们需要深入进行这些试验，需要很好地设计它们，从这些试验中真正学习并不断完善。 Gajewski计划一次测试一种双歧杆菌菌株的效果，他说有充足的理由和信心。因为人们已经食用双歧杆菌一千多年了，而且这种细菌大量存在于婴儿的肠道中，随着人们的成长，其数量逐渐减少，所以它们至少应该是安全的。但是，目前还不清楚单一物种是否可以帮助到癌症患者。 去年发表在《科学》杂志上的文章将不同的细菌与较好的癌症治疗结果联系起来，即使对于相同的癌症和治疗也是如此。 研究人员研究了来自法国和美国的癌症患者，他们发现饮食可以解释一些差异。来自法国国家农业研究所的生物学家Joël Doré在2011年帮助启动了国际人类微生物组标准项目，目的在于提高微生物组研究中数据的重复性。他指出，样品采集、数据分析和统计方法的差异也可能导致结果出现偏差。 Hanage说，两项同在美国患有相同类型癌症的患者中进行的研究发现与癌症治疗反应阳性结果相关的微生物只有一部分是重叠的，如果研究人员没有弄清楚造成这种差异的原因，他们可能就无法解释试验的结果。 在开始临床试验之前，这三个研究团队应该尝试重现对方的结果并集中到一组“有益”微生物上，如果结果不一致可能意味着结果不可重现。 这是微生物组研究的一个常见问题。许多研究结果证明，它们要么站不住脚，要么再次重复时比第一次出现要复杂得多。麻省理工学院的微生物学家和癌症生物学家Susan Erdman说，国际人体微生物组学标准项目应该会有所帮助，但是科学家们不太愿意将它们纳入其中。研究人员认为，只有在不同的环境中试验，才能有更多的创新发现。 Wargo表示，我们应该规范样本采集和数据分析的方法以及在更大的患者群体中验证这一研究。自去年以来，她的研究团队分析了500多名接受过不同疗法的皮肤癌患者的粪便样本。与此同时，Zitvogel领导的研究团队对用两种免疫疗法联合治疗的患者进行了分析，以确定哪种肠道细菌参与调节患者对治疗的反应。Wargo希望通过肠道菌群分析，最终能够帮助确定哪些患者会对哪种抗癌治疗作出反应，这是非常有挑战性的。 在短期内，研究人员将会收集更多的样本。而这一次，肿瘤学家不再会提出质疑和嘲笑。Routy研究团队目前正在研究肠道微生物是如何增强免疫治疗效果的。他说，在癌症治疗中，肠道微生物已经从被忽视变成一个超人气的生物体。在未来，将会有更多的人加入到肠道微生物与癌症治疗的研究之中，只有让每一个样本实现它们的价值，而不辜负它们，才能真正解开肠道菌群与癌症之谜。 |
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