【原】世界艾滋病日：聊聊艾滋病毒与肠道菌群那些事儿

菌情观察室 2020-10-30

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在过去的十多年里，越来越多的研究表明肠道菌群深刻影响着免疫系统的发育和功能。更重要的是，越来越多的研究也发现一些特定的肠道细菌参与局部和全身炎症性疾病的发病。由于全身性炎症被认为是艾滋病毒（HIV）感染者发病和死亡的主要原因之一，那么肠道菌群是否在HIV感染中发挥了某些重要的作用呢？昨天（12月1日）是世界艾滋病日，今天我们就一起来聊聊HIV与肠道菌群那些事儿，看看HIV感染者和未感染者之间的肠道菌群差异，以及这些差异是如何影响宿主的免疫状态的。

HIV感染的炎症性后果

艾滋病是一种由HIV病毒导致的免疫缺陷综合征，是一种慢性免疫受损的疾病。慢性免疫激活是HIV感染者疾病进展和死亡的一个主要驱动因素。一旦疾病发展到晚期，CD4+和CD8+ T细胞免疫激活是决定艾滋病生存时间差异的主要因素。虽然抗逆转录病毒治疗在现代已被证明是成功的，但是接受抗逆转录病毒治疗的患者中，有相当比例的人没有表现出全身性炎症的解决。持续性炎症与心血管事件增加、肝脏疾病加速、免疫恢复受损和死亡率密切相关。因此，逆转持续性炎症仍然是恢复HIV感染者健康和寿命的主要目标。

利用猴免疫缺陷病毒（SIV）感染的非人灵长类动物模型显示，初级感染未经治疗的突出事件之一是胃肠道CD4+ T细胞的大量耗竭。此外，那些仍留在肠道内的CD4+ T细胞中，产生IL-17和IL-22的细胞亚群（Th17细胞）被特别耗尽。这些细胞和细胞因子可以通过诱导抗菌肽、黏液产生和损伤修复来增强肠道黏膜屏障功能。这些细胞的减少可能导致肠道黏膜屏障受损，从而使得一些细菌产物从肠腔进入循环系统而导致炎症和疾病进程。

HIV感染者和SIV感染的非人灵长类动物模型中也发现胃肠道屏障的一些其它影响。肠黏膜CD4+ T细胞总体数量的减少发生在感染早期，在抗逆转录病毒治疗期间不能完全恢复。SIV和HIV感染均可导致胃肠道屏障上皮细胞层的破坏。SIV感染中也发生了Th17诱导的CD103+树突状细胞的丢失。此外，胃肠道表面负责产生抗菌肽的潘氏细胞，表现出抗菌肽产生的增加。在HIV和SIV感染中，肠黏膜巨噬细胞也表现出吞噬功能受损和微生物产物清除功能受损。

HIV感染的菌群紊乱

HIV感染期间对胃肠道免疫屏障的干扰包括负责调节菌群组成的细胞功能障碍。细胞因子IL-17可以诱导多种抗菌肽的表达，参与塑造菌群组成，IL-17的缺失会导致菌群的改变，从而加剧全身炎症。此外，巨噬细胞功能的破坏也可以导致肠道菌群的改变，足以引起局部和全身性炎症。

那么，HIV感染会改变肠道菌群组成，而这种改变可能导致HIV的炎症病理吗？大量的人群调查研究比较了HIV感染者和未感染者的肠道菌群组成。研究发现，HIV感染者肠道中的丹毒丝菌科、肠杆菌科、脱硫弧菌科和梭杆菌属细菌增多，而毛螺菌科、瘤胃球菌科、理研菌科和拟杆菌属细菌减少。肠道菌群的这些紊乱与HIV疾病进展和一些炎症标记物之间存在相关性，包括犬尿氨酸/色氨酸比例、IL-6、sCD14、IL-1β和外周T细胞激活。

HIV感染者菌群紊乱的直接炎症性后果

HIV感染相关的菌群紊乱与全身免疫激活升高之间的联系可能在于一些能够直接刺激宿主炎症的肠道细菌数量的增加，尤其是包括肠杆菌科在内的各种变形菌门细菌的丰度增加，肠杆菌科是由许多具有易位能力的促炎症、有鞭毛、可运动的细菌组成的细菌科，包括大肠杆菌、沙门氏菌、假单胞菌、耶尔森氏菌和克雷伯氏菌等等。这一细菌科的成员在感染时可诱导宿主炎症并且能够利用炎症副产物作为呼吸链的末端电子受体，比如中性粒细胞和巨噬细胞产生的活性氧，使它们能够从一种内源性肠道细菌成员不能轻易利用的来源中获得独特的细胞能量。这一特性赋予这些细菌在宿主炎症过程中具有竞争性的生长优势。急性和慢性HIV感染者的肠道黏膜中能够产生活性氧的中性粒细胞数目增多，因此，感染HIV的肠黏膜中活性氧的产生可能刺激了促炎症的肠杆菌科细菌的增加，而这些细菌反过来又进一步加剧肠道炎症。这些细菌成员也具有较高的跨肠道屏障易位的能力，这也可能有助于HIV感染者的系统性免疫激活。

HIV感染者中细菌代谢物的影响

除了直接免疫刺激以外，肠道菌群影响HIV疾病进展的另一个可能途径在于其代谢能力。色氨酸通过犬尿氨酸途径的代谢参与HIV感染者肠道屏障的破坏。犬尿氨酸化合物与T细胞上的芳香烃受体结合，导致维持肠道屏障完整性的Th17细胞分化降低。HIV感染者中犬尿氨酸途径的活性与Th17细胞减少、炎症和疾病进展相关。在人体内，色氨酸在吲哚胺-2,3-双加氧酶的作用下生成犬尿氨酸，而最近有研究发现肠道细菌也具有参与这一代谢途径的潜力。事实上，编码犬尿氨酸产生酶的细菌丰度与系统性犬尿氨酸途径的活性相关，而HIV感染者的肠道菌群表现出色氨酸分解代谢为犬尿氨酸的能力增加，因此，HIV感染相关的肠道细菌可能增加这些分解代谢物的局部和全身水平。肠道细菌可以产生一些结构相似的色氨酸衍生的芳香烃受体激动剂，并可调节炎症性疾病的严重程度。

虽然产犬尿氨酸的细菌的增加可能产生免疫调节代谢物，但是在HIV感染者中瘤胃球菌科和毛螺菌科的细菌减少，它们使肠道中产短链脂肪酸的主要细菌，它们的减少可能会降低某些有益代谢物的产生。短链脂肪酸主要是由肠道细菌发酵膳食纤维产生的，它们是结肠上皮细胞的主要能量来源，可以诱导抗炎症的调节T细胞的分化。膳食纤维的摄入减少或肠道中发酵膳食纤维的细菌减少可能通过导致促炎症的肠道细菌生长而导致肠道屏障完整性降低和结肠炎症。

脱硫弧菌是产硫化氢的细菌，硫化氢是一种对上皮细胞有毒性的化合物，可导致炎症性肠病中的肠道上皮损伤和黏膜完整性降低。因此，HIV感染时，肠道细菌产生的犬尿氨酸和硫化氢的增加以及短链脂肪酸的产生减少，可能导致那些维持肠道屏障完整性的Th17细胞产生的IL-17和/或IL-22持续减少、肠道上皮和黏膜完整性丧失、肠道细菌易位以及免疫激活的反向调节降低，形成一个恶性循环。恢复肠道菌群的干预措施有可能中断肠道屏障破坏和慢性免疫激活这一恶性循环。

解决HIV感染者菌群失调和炎症问题的可能微生物疗法

抗逆转录病毒疗法的出现，使许多HIV感染者能够活得更久。但是这种疗法并不能治愈他们，那些服用这种药物的人患心血管疾病、癌症、肾脏和肝脏疾病以及其它在艾滋病患者身上发现的疾病的风险也会增加。HIV感染还会导致影响肠道的疾病，比如胃肠道炎症、腹泻和营养吸收问题。肠道菌群可能是导致这些炎症和疾病的重要原因，调节肠道菌群可能是解决这些问题的关键。

粪菌移植的作用

艰难梭菌感染是一种常见的院内感染性疾病，具有很高的复发风险，这也是一种肠道微生物介导的疾病。复发性艰难梭菌感染患者的肠道中艰难梭菌和变形菌门细菌明显增加，而毛螺菌科和瘤胃球菌科的细菌大幅减少，肠道菌群多样性也明显降低。抗生素的使用是艰难梭菌感染的主要诱发因素之一，因为抗生素的使用降低肠道菌群的多样性，这会降低定植抗性，也就是说原本被某些微生物占领的生态位空出来，让其它微生物抓住机会入侵定植。将健康供体的肠道细菌移植到艰难梭菌感染者肠道内，也就是粪菌移植，对于治疗艰难梭菌感染非常有效，平均治愈率高达90%。艰难梭菌感染相关的菌群失调与HIV感染者有着一个共同之处，那就是变形菌门细菌的增加。粪菌移植对艰难梭菌感染的有效性提示这一方法对HIV感染相关的菌群失调也可能有效。然而，虽然HIV感染者存在菌群失调，但是HIV感染者的肠道菌群比艰难梭菌感染者保持着更大的多样性，这可能会对外源性补充的微生物存在定植抵抗。确实，在一项小型人体试验中，给HIV感染者进行一次粪菌移植治疗，肠道菌群的变化很小，因此，提高粪菌移植效果，以允许供体微生物的成功植入是非常有必要的。例如，与来自常规处理的单一供体的粪便菌群移植相比，来自厌氧处理的多个供体的粪便菌群移植在溃疡性结肠炎中表现出更好的疗效。这些实践在HIV感染者的粪菌移植治疗中值得借鉴。

饮食干预

饮食是解释不同人群肠道菌群差异的最重要的因素之一。大量研究比较了植物性饮食和动物性饮食对肠道菌群的影响，拟杆菌属、理研菌科和脱硫弧菌科的细菌成员在动物性饮食的受试者中较为丰富，而瘤胃球菌科和毛螺菌科细菌在植物性饮食的受试者中更为丰富。虽然动物性饮食导致的肠道菌群变化与HIV感染者中所见的变化有部分重叠，但是HIV感染者中拟杆菌属细菌的丰度与肉类的摄入无关；另一项研究显示，HIV感染者的肠道菌群组成与饮食之间几乎没有相关性。因此，这些研究提出了这样一种可能性，即在HIV感染者中，肠道免疫屏障的破坏和炎症可能对肠道菌群组成有着显著影响。通过饮食干预以恢复HIV感染者中大量缺失的肠道细菌或促进促炎细菌的竞争对手的生长，是具有一定的成功可能性的。

细菌酶的抑制

肠道细菌的某些代谢产物可以导致疾病的发生。例如，细菌代谢物氧化三甲胺已被证明有助于小鼠动脉粥样硬化斑块的形成，并与人类的动脉粥样硬化密切相关。利用小分子靶向细菌酶抑制这些代谢物的产生，可以阻断细菌的致病性，这是一种通过调节菌群代谢来改善人类健康的新策略。HIV感染时，尽管进行抗逆转录病毒治疗，但是与一般人群相比，心血管疾病的发病率仍然增加。这些人群之间的氧化三甲胺水平没有差异，因此，抑制这一细菌代谢途径可能不会缓解HIV感染相关的炎症性心血管共病。然而，前面我们提到，肠道细菌利用色氨酸代谢产生犬尿氨酸的潜力可能参与HIV感染者的疾病进程，那么，通过抑制肠道细菌犬尿氨酸途径的代谢活性或HIV感染过程中被认为具有促炎症作用的代谢途径，可能有助于恢复HIV感染者Th17细胞调节的肠道屏障功能和降低全身性炎症。

通过抑制细菌代谢来调节肠道菌群的功能，也为抑制那些在炎症环境中大量繁殖并加剧炎症的肠道细菌的活性提供了一种方法。化学抑制钼辅因子依赖的微生物呼吸途径可以阻止这些兼性厌氧菌在炎症过程中大量繁殖，防止这些细菌建立一个促进其生长和宿主炎症反应的恶性循环。因此，使用传统的小分子抑制剂抑制细菌途径是减轻肠道菌群的病理效应的另一种方式，这也可能有助于缓解HIV感染相关的肠道菌群的潜在促炎作用。

靶向清除肠道细菌成员

噬菌体是一种感染细菌的病毒，它可以导致细菌裂解并清除。二十世纪早期，噬菌体对抗传染病的实验和临床应用在美国、西欧和东欧广泛开展。苏联在解体前的几十年里，噬菌体继续被开发和用于治疗，以对抗人类细菌感染，噬菌体制剂被大规模地商业化生产，以对抗志贺氏菌、假单胞菌、变形杆菌和葡萄球菌等。然而，质疑噬菌体疗效的相互矛盾的研究阻碍了人们的热情，20世纪30年代抗生素的出现减少了西方国家对噬菌体疗法的使用和探索。

然而，抗生素是把双刃剑，它们的广泛使用不仅杀死了有害微生物，同时也杀死了很多对宿主有益的微生物，包括那些对艰难梭菌等有害病原体具有定植抗性的有益微生物。此外，不断增加的抗生素耐药性问题又重新激发了人们对噬菌体治疗的兴趣。噬菌体具有更高的特异性，相对来说更加安全。它们在西方国家已经开始应用，被用于治疗牲畜感染，杀死农产品中的食源性病原体（比如单核增生李斯特菌、肠杆菌等）以及消除植物病原体。噬菌体精准编辑人体肠道菌群的能力值得进一步研究，这一方法有望消除HIV感染者中显著富集的细菌，比如梭杆菌属、变形杆菌门和丹毒丝菌科的细菌。

外源补充有益微生物

益生菌是指能够对宿主健康产生有益影响的活性微生物，被发现具有许多的健康益处。外源补充益生菌也被用于缓解许多肠道功能异常，比如腹泻、便秘、炎症性肠病等等，但是不同的菌株往往具有不同的效果。选择一些能够与致病性细菌竞争并产生定植抵抗的有益菌菌株，可能效果更佳。了解HIV感染者肠道中的促炎细菌，有助于选择特定的与这些促炎症的肠道细菌竞争的有益细菌，从而将那些加速炎症及相关共病的有害细菌清除出去。此外，外源性补充HIV感染者肠道中缺失的细菌，比如瘤胃球菌科和毛螺菌科的细菌成员，也为恢复短链脂肪酸的产生和黏膜屏障的免疫调节提供了途径。通过外源性补充这些有益微生物能否改善HIV感染者的肠道炎症状态仍有待测试。