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读懂 每一张切片背后的故事 看清
每一个细胞隐藏的真相 福尔摩斯 在微米的世界，感受生命的力量 两周一次的疑难病例讨论直播根本没办法解馋？直播回看颠来倒去得看却苦于没有新的病例来检测自己的能力？视频太烧流量路上总不知道看点什么打发时间？别急！小衡隆重为大家推出「福尔摩斯探案系列」。 这个社区有料、有趣、又有温度。在这里，我们描述病例，提供病例图片；在这里，你悉心作答，静待结果公布。 患者，女，71岁，2年前因腹胀腹痛诊断急性胰腺炎发作，检查发现胰腺多发小结节，考虑IPMN，未行处理治疗。两年来持续腹胀，背痛，遂至我院就诊。 胰腺CTA：:胰腺体尾部胰腺实质萎缩，主胰管及多发分支胰管不均匀扩张伴囊状改变，胰体部明显、管径最大约1.8cm，胰体近颈部见可疑附壁不规则实性结节影，边界不光整，大小约1.3x0.9cm，增强后呈渐进性中等强化；另主胰管内似见几枚附壁结节影。病灶与胃体小弯侧贴近，脾静脉受压、局部管腔明显狭窄，远端管径略增宽。诊断意见：考虑胰腺混合型IPMN（累及胰腺体尾部），胰体部实性结节，合并恶性病变不排除，脾静脉受压狭窄。 肿瘤指标无异常。 术中所见：胰体部可见一直径约6.0cm肿块，囊实性，肿块累及周围血管组织，粘连胃后壁。 送检组织大体： “胰体尾+脾脏”：部分胰腺大小10.5×6.0×1.5cm，距胰腺切缘0.3cm，切面见一囊实性肿物，大小7.0×4.5×1.5cm，灰白边界不清。 案件发布时，小衡提供了五个考虑诊断选项，共有175位老师参加投票，投票结果如下：
A、导管内乳头状黏液性肿瘤癌变，部分低分化腺癌（36票，占21%） B、碰撞瘤（导管内乳头状黏液性肿瘤伴神经内分泌肿瘤）（83票，占47%） C、含残留胰管的神经内分泌肿瘤（7票，占4%） D、伴胰岛细胞增生的导管腺癌（11票，占6%） E、混合性导管-神经内分泌癌（38票，占22%） 说明：选项百分比结果采用四舍五入计算，存在一定误差。
「胰体尾+脾脏切除标本」混合性导管-神经内分泌癌（腺癌成分：导管内乳头状黏液性肿瘤癌变为中分化导管腺癌；神经内分泌成分：神经内分泌瘤，G3）。 本例患者为老年女性，CT增强扫描提示胰腺混合型导管内乳头状黏液性肿瘤（Intracellular papillary mucinous neoplasm, IPMN）累及胰腺体尾部，合并恶性病变不排除。送检胰腺肿块镜下有两类细胞及结构：一类区域低倍镜下可见胰管病变，肿瘤细胞主要累及主胰管和分支胰管，导致主胰管和分支胰管扩张，表面附有少量黏液样物，扩张胰管内衬覆黏液柱状上皮为主，部分区域呈单层，部分区域呈复层，形成有纤维血管轴心的乳头状结构，乳头大小不等，部分区域上皮异型性明显，乳头排列杂乱，微乳头明显增多，形成不完整或者不规则的管状或者腺样结构，黏液腺体浸润胰腺间质，伴周围间质反应，可见神经侵犯。另一类肿瘤细胞相对小而一致，核圆形，卵圆形，形态规则，胞质中等淡染，染色质细颗粒状，核仁不明显，核分裂少见，肿瘤细胞呈梁索状、腺泡状、巢片状分布，间质血窦较丰富，未见明确坏死。两类细胞结构相互交错混杂，尤其是浸润性黏液腺体与巢片状小细胞成份分界不清。 经过仔细阅片，腺上皮区域需要考虑导管内乳头状黏液性肿瘤癌变，实性区域可能为低分化腺癌或神经内分泌肿瘤，需行免疫组化进一步明确，并考虑以下鉴别诊断： 1、导管内乳头状黏液性肿瘤癌变伴部分低分化腺癌成份： 本病例中，少量浸润性癌成份为单个或小簇肿瘤细胞，分化较差，因此低分化腺癌要考虑。低分化腺癌往往由分化差的腺体构成，瘤细胞可呈实性巢样排列，可见单个细胞浸润，但肿瘤细胞异型性更明显，可从未分化小细胞到瘤巨细胞，且核分裂像多见并可见病理性核分裂像，这类细胞具有胰腺导管腺癌的免疫表型特征如高表达CK7、 MUC-1/MUC-2，而不具有神经内分泌标记的特征。 又称邂逅瘤，发生在同一部位的组织学起源完全不同的2个独立肿瘤，可彼此靠近，但强调两者之间在地理位置上无移行性改变和混合，两种肿瘤互相独立存在，中间隔以非肿瘤性间质。 神经内分泌肿瘤可因累及胰管导致其节段性阻塞造成远端胰管扩张，可形成大小不等的囊腔，胰管上皮内衬高柱状上皮，或者有黏液性上皮，可受压变扁，也可增生或鳞状上皮化生，与高分化的导管腺癌很难鉴别。鉴别要点为：残留的胰管分布保留胰腺的小叶结构，上皮细胞往往呈萎缩性改变，缺乏异型性，无病理性核分裂象，无间质浸润及神经侵犯，缺乏肿瘤性的促纤维增生性间质，在残存扩张胰管周围可见典型的神经内分泌肿瘤成分。 多在慢性胰腺炎的背景下，非肿瘤性胰腺导管及腺泡萎缩，被纤维组织包裹的胰岛的体积和数量会有所增加，可呈条索状和丛状，细胞较一致，形态温和，多缺乏神经内分泌肿瘤常见的巢团状、器官样结构，免疫组化染色可显示各类型胰岛细胞多克隆性增生，同时患者临床上可出现典型的Whipple三联征（1.空腹、精神紧张或劳累时发作; 2.发作时血糖< 2.8mmol/L; 3.进食或静脉注射葡萄糖后症状缓解）。 我们进一步分析该病例的诊断思路，依据临床特点及影像学检查我们首先考虑其基础病变是IPMN。IPMN是最常见的胰腺导管内病变，多表现为胰腺囊肿；根据乳头结构及被覆上皮的细胞分化特点，IPMN可分为4种类型：胃型、肠型、胰胆管型及嗜酸细胞型；胃型IPMN的乳头主要是单纯乳头，也可以是息肉样突出物，由密集排列的腺管构成，腺管类似胃幽门腺体，细胞可有轻度异型性；肠型IPMN类似结肠绒毛状腺瘤，呈弥漫增生的单纯乳头，乳头表面被覆假复层上皮细胞，细胞核雪茄烟样，染色质粗，无或有小核仁，细胞之间见较多的杯状细胞；胰胆管型通常乳头排列杂乱，分支复杂，微乳头明显增多，乳头表面被覆1～5层立方细胞，细胞异型性明显，细胞内黏液相对较少；嗜酸细胞型最罕见，上皮细胞嗜酸性，胞质较宽。IPMN病理分型及分类有明确的诊断标准，免疫组织化学对诊断和分型具有一定的帮助：MUC5AC在胃型、肠型及胰胆管型中多阳性表达， MUC2和CDX2为肠型IPMN的标志物。IPMN被覆上皮的形态及分泌黏液与IPMN的生物学行为关系极为密切，一般认为胆胰型及嗜酸细胞型IPMN往往伴有高级别上皮内瘤变从而容易进展为导管腺癌；肠型IPMN与胶样癌密切相关，且在临床分期相同的情况下，胶样癌比普通导管腺癌具有较好预后。本病例根据组织学形态及免疫组化染色显示为胃型IPMN，肿瘤的一部分成分癌变为中分化导管腺癌。 胰腺神经内分泌肿瘤（PanNEN）是一类较少见的胰腺恶性肿瘤，2017年WHO神经内分泌肿瘤分册对PanNEN分类分级在以往诊断标准上进行了部分调整，具体如下表所示： 胰腺神经内分泌肿瘤确诊依赖于形态学和免疫组化检测：神经内分泌瘤（NET）细胞分化良好，呈现器官样结构，细胞异型性不大，核分裂相对少见，没有坏死；神经内分泌癌（NEC）分为小细胞型和大细胞型，有其不同形态特征，在此不一一赘述；神经内分泌肿瘤往往弥漫表达神经内分泌标记Syn、CgA、CD56或至少表达此三个标记之中的两个。在本例中部分区域显示分化良好的器官样结构，无坏死，核分裂少见，免疫组化染色显示该区域弥漫表达神经内分泌标记，Ki-67指数热点区约为30%，因此该区域神经内分泌肿瘤成份应诊断为G3级神经内分泌瘤。 胰腺组织包含两个部分，即外分泌腺（由导管和腺泡构成）和内分泌腺（由胰岛细胞构成），胰腺肿瘤大多数起源于这些细胞，因此胰腺伴有混合分化的肿瘤包括混合性导管-神经内分泌癌、混合性腺泡-神经内分泌癌、混合性腺泡-导管腺癌、混合性腺泡-神经内分泌-导管腺癌。而混合性导管-神经内分泌癌的诊断至少包括以下几个要点：1.具有腺管形成或黏液产生等经典腺癌成份；2.同时具有神经内分泌肿瘤成份；3.两种成分密切交织混合在一起，均为恶性，每种成分至少各占30%以上；4.其中神经内分泌肿瘤成份往往为低分化神经内分泌癌（即小细胞或大细胞神经内分泌癌），仅少数病例为神经内分泌瘤。本例即为“少数病例”中的一例，中分化导管腺癌与G3级神经内分泌瘤混合。因此该病例结合患者临床症状、影像学资料、组织学形态及免疫组化表型，应归属混合性导管-神经内分泌癌。 由于胰腺混合性分化的肿瘤很少，其形态和生物学行为均存在异质性，需要我们在诊断过程中用心总结其特征表现，给临床治疗提供依据，以期改善患者的预后。
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