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外阴鳞癌指南 病理学检查原则1-4（VULVA-A） VULVA-A,1/3 一般原则；鳞状细胞癌的病理学评估 英文版 中文版 手术名称： 外阴切除术 一般原则 ●鳞状细胞癌（SCC）的组织学分级尚不明确，可能是主观的。已发现外阴上皮内瘤变（VIN）和外阴鳞癌（SCC）有2种通路：与PV相关和与非HPV相关。非HPV相关的VIN和SCC见于慢性外阴炎性疾病（如硬化性苔藓）患者中。HPV相关的SCC经常发生在年轻女性中，经常是多灶性的，与经典VIN相关，可在其它下生殖道鳞状上皮增生症的部位中发现，免疫组织化学（IHC）显示p16呈强烈、弥漫性、块状阳性核和细胞质染色以及野生型p53（各种各样的染色模式）。非HPV相关性SCC通常发生在老年妇女中，是单灶性的，与分化型外阴上皮内瘤样变（dVIN）相关，IHC显示异常的p53染色（广泛、强核表达或完全缺失/无效表达）和零散（阴性）的p16染色。荟萃分析显示，与非HPV相关性SCC相比，HPV相关性SCC预后更好。临床病理结果的相关性可以帮助鉴别肿瘤通路，并可以提供预后信息。 ●病理医生在评估外阴鳞状细胞癌有无浸润及浸润深度时，常常感到是一种挑战。浸润深度是指从最浅的真皮乳头邻近的上皮间质交界处至肿瘤浸润最深点之间的距离5（以mm为单位，见图1）。近期已有其它测量浸润深度的方法被提议。6 鳞状细胞癌的病理学评估 ●外阴 ►手术类型（全部/部分外阴切除术） ►手术操作的深度（浅表或皮肤、单纯性、或根治性） ►肿瘤部位 ►肿瘤大小，包括最大径和另外两条径 ►肿瘤病灶数 ►组织学类型 ►组织学等级 ►浸润深度（以mm为单位） ►手术切缘状态 ►淋巴脉管浸润 ●其它组织/器官受累（阴道、尿道、肛门、膀胱粘膜、直肠粘膜、盆骨、其它） ●淋巴结（当行淋巴结切除术时）a ►前哨淋巴结应进行超分期以发现小体积转移灶b ►淋巴结数量：c ◊≥5mm的转移 ◊<5mm的转移 ◊孤立肿瘤细胞（≤0.2mm） ●对于疾病复发、疾病进展或转移性疾病的患者，考虑行MMR/MSI、PD-L1和/或NTRK基因融合检测 ●考虑通过一种经过验证和/或FDA批准的方法检测TMB7 脚注： a.在SLN转移灶<2 mm的情况下，应报告最大转移灶的大小。（参见VULVA-4）。 b.超分期通常需要对所有前哨淋巴结（SLN）块进行连续切片，并对多张切片进行HE染色读片±细胞角蛋白免疫组化检查。目前尚没有关于淋巴结超分期的标准流程。 c.报告有以下大小转移灶的淋巴结数量：<2mm；2-5mm；>5mm。2mm阈值用于告知治疗选择，5mm阈值用于告知分期。 VULVA-A,2/3 浸润深度示意图 英文版 中文版 VULVA-A,3/3 参考文献 1.Movahedi-Lankarani S, Krishnamurti U, Bell D, et al. Protocol for the Examination of Specimens from Patients with Primary Carcinoma of the Vulva. College of American Pathologists 2018. 2.Del Pino M, Rodriguez-Carunchio L, Ordi J. Pathways of vulvar intraepithelial neoplasia and squamous cell carcinoma. Histopathology 2013;62:161-175. 3.Durman RJ, Carcangui ML, Herringon CS, et al. WHO Classification of Tumours of Female Reproductive Organs, Chapter 9. Tumors of the Vulva, pages 232-235, IARC: Lyon 2014. 4.Zhang J, Zhang Y, Zhang Z. Prevalence of human papillomavirus and its prognostic value in vulvar cancer: A systematic review and meta-analysis. PLoS One 2018:13:e0204162. 5.Pecorelli S. Revised FIGO staging of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynaecol Obstet 2009;105:103-104. 6.van den Einden LC, Massuger LF, Jonkman JK, et al. An alternative way to measure the depth of invasion of vulvar squamous cell carcinoma in relation to prognosis.Mod Pathol 2015;28:295-302. 7.Merino DM, McShane LM, Fabrizio D, et al. Establishing guidelines to harmonize tumor mutational burden (TMB): in silico assessment of variation in TMB quantification across diagnostic platforms: phase I of the Friends of Cancer Research TMB Harmonization Project. J Immunother Cancer 2020;8:e000147. doi:10.1136/jitc-2019-000147. 影像学检查原则（VULVA-B） 英文版 中文版 初始检查 ●考虑行胸部平片（胸部 X 线检查）。如发现异常，可行胸部CT平扫。 ●考虑行盆腔MRI检查以辅助制定手术和/或放疗计划。b ●对T2期或较大肿瘤或疑似转移的患者，考虑行颈部/胸部/腹部/盆腔/大腿根部PET/CT或胸部/腹部/盆腔CT检查。b ●其它初始影像学检查应基于症候学和临床上对远处转移的担忧。b 随访/监测 ●如果怀疑复发/转移，考虑行胸部/腹部/盆腔CT或颈部/胸部/腹部/盆腔/大腿根部PET/CT检查。c ●如果初始治疗是以根治为目标，考虑行PET/CT检查以评估治疗的疗效。 ●其它影像学检查应基于症候学和临床上对复发/远处转移的担忧。c 疑似或确诊复发的影像学检查 ●如果既往在监测期间未做过，考虑行颈部/胸部/腹部/盆腔/大腿根部PET/CT检查。 ●考虑行盆腔 MRI 检查以辅助制定进一步治疗计划。 脚注： a.除非存在禁忌症，指南中所有提及的MRI和CT都需要加增强扫描。筛查性的胸部CT检查不要求增强。 b.指征可能包括体检发现异常、大体积的外阴肿瘤（≥4cm 或靠近关键结构）、阴道、尿道或肛门受侵、诊疗延迟、和出现盆腔、腹部或肺部症状。 c.指征可能包括体检发现异常（如触及新的肿块或肿大淋巴结）、或出现新的盆腔、腹部或肺部症状。 参考文献： 1.Salani R, Khanna N, Frimer M, et al. An update on post-treatment surveillance and diagnosis of recurrence in women with gynecologic malignancies: Society of Gynecologic Oncology (SGO) recommendations. Gynecol Oncol 2017;146:3-10. 2.Kataoka MY, Sala E, Baldwin P, et al. The accuracy of magnetic resonance imaging in staging of vulvar cancer: a retrospective multi-centre study. Gynecol Oncol 2010;117:82-87. 3.Robertson NL, Hricak H, Sonoda Y, et al. The impact of FDG-PET/CT in the management of patients with vulvar and vaginal cancer. Gynec Oncol 2016;140:420-424. 4.Elit L, Reade CJ. Recommendations for follow-up care for gynecologic cancer survivors. Obstet Gynecol 2015;126:1207-1214. 5.Viswanathan C, Kirschner K, Truong M, et al. Multimodlity imaging of vulvar cancer: staging, therapeutic response, and complications. AJR AM J Roentgenol 2013;200:1387-1400. 手术原则（VULVA-C） VULVA-C,1/5 肿瘤切缘状态 英文版 中文版 肿瘤切缘状态 ●研究显示外阴癌总体的局部复发率高。1肿瘤切缘状态被推断为外阴鳞状细胞癌复发的一个重要预测因素；然而，存在dVIN和硬化性苔藓也可能在肿瘤复发或新发原发癌中起着重要作用。2,3,4,5 ●初次手术应尽力获得足够的肉眼可见的手术边距（至少1cm）。最近一些研究对传统的（8mm）病理无瘤边距提出了质疑，并且建议较小的边距可能也是可以接受的，特别是为了保留外阴敏感区域和维持性功能。6,7,8 ●对于福尔马林固定的组织，病理学上切缘过近的定义也从边距1-8mm不等。9,10对于浸润癌初次切除时切缘过近的病例，进行定期随访观察是合理的。对于切缘阳性的病例，应考虑进行再次切除。9,11辅助局部放疗是另一个替代选择。12采取这些疗法时，应考虑其风险—获益比和并发症，并个体化用于每位患者。再次切除和辅助外阴放疗的生存优势仍尚有待确定。10 ●切缘阳性，累及尿道、肛门或阴道者，可能无法在不发生显著的潜在并发症和不对患者的生活质量造成不良影响的基础上进行手术切除。 ●在决策是否进行后续手术时，应考虑包括淋巴结状态在内的其它因素。对切缘过近或切缘阳性的外阴肿瘤进行再切除，可能对存在腹股沟淋巴结转移而需要在术后行外照射放疗（EBRT）±化疗的患者并无获益。 VULVA-C,2/5 手术分期 英文版 中文版 手术分期 ●外阴癌采用美国癌症联合委员会（AJCC）和国际妇产科联盟（FIGO）分期系统进行分期（参见 ST-1）。13,14 ●分期包括外阴肿瘤的完全手术切除加至少1cm的手术边距以及单侧或双侧腹股沟淋巴结清扫术、或对一些选择性的患者行前哨淋巴结活检。腹股沟淋巴结清扫术去除了沿着腹股沟韧带的淋巴结、近端股三角内和筛筋膜深部的淋巴结。 ●淋巴结状态是最重要的决定生存期的因素。15 ●从以往手术看，过去施行“外阴肿瘤的整块切除和双侧腹股沟淋巴结彻底清扫（清扫腹股沟浅淋巴结和深淋巴结）”，但该术式与显著的并发症有关。16 ●当前的标准包括经各自的切口行外阴肿瘤切除和淋巴结清扫。16 ●外阴肿瘤切除术式的选择取决于原发病灶的大小和范围，可能包括部分或全部外阴切除术，切除的深度可能是浅表/皮肤、单纯性、或根治性。17 ●根治性外阴切除术切除的深度至尿生殖膈、或中间的会阴筋膜、或耻骨筋膜）。18 ●尚没有比较上述术式的前瞻性试验。回顾性数据显示：根治性部分外阴切除术与根治性全部外阴切除术对比，在复发结局上无差异。 ●对于原发外阴肿瘤＜4cm，距外阴中线2cm或以上且临床上腹股沟淋巴结阴性的患者，行单侧腹股沟淋巴结清扫术或前哨淋巴结活检是适宜的（见手术原则：腹股沟前哨淋巴结活检，VULVA-C,3/4）。19 ●对于距外阴中线2cm内或跨越外阴中线的原发外阴肿瘤，建议行双侧腹股沟淋巴结清扫术19或前哨淋巴结活检。 ●对于原发肿瘤IA期而临床上腹股沟淋巴结阴性的患者，因其淋巴结转移风险＜1%，可以不行腹股沟淋巴结清扫或前哨淋巴结活检。19 VULVA-C,3/5 手术分期（续） 英文版 中文版 ●对于IB 期-II期肿瘤的患者，因为其淋巴结转移风险＞8%，建议行腹股沟淋巴结清扫术。19 ●单侧淋巴结清扫结果阴性的患者，对侧转移的风险＜3%。20 ●如果单侧淋巴结清扫术后发现淋巴结转移阳性，建议行对侧淋巴结清扫15或对侧腹股沟区放疗。在单侧淋巴结清扫期间发现任何肉眼可见的增大淋巴结或可疑转移的淋巴结，均应行术中冰冻切片病理学检查进行评估，以裁定淋巴结清扫的范围及是否行双侧淋巴结清扫。 ●局部晚期肿瘤患者可能从新辅助放疗联合同步以铂类为基础的放射增敏化疗中获益。如果未达到完全缓解，对于病灶可切除且患者全身状况适合接受手术的患者，建议手术切除残留病灶。19 ●原发外阴病灶无法切除或原发外阴病灶为T3期的患者伴大体积的腹股沟淋巴结，该如何处理？尚不清楚。考虑以下2种选择中的一种都是合理的：1）对大体积的淋巴结行初始细胞减灭术后序贯对双侧腹股沟区和原发外阴肿瘤行以铂类为基础化疗方案增敏的放疗；或 2）对双侧腹股沟区和原发外阴肿瘤单独行铂类为基础化疗方案增敏的放疗。21 VULVA-C,4/5 腹股沟前哨淋巴结活检 英文版 中文版 腹股沟前哨淋巴结活检 ●单侧或双侧腹股沟淋巴结清扫与高的术后并发症发生率相关；20%-40%的患者有发生切口并发症的风险，30%-70%的患者有发生淋巴水肿的风险。22,23 ●越来越多的证据表明：在一些选择性的外阴鳞状细胞癌女性患者中，对腹股沟淋巴结区行前哨淋巴结活检是一种可以替代淋巴结清扫术的标准治疗方法。24,25 ●前哨淋巴结活检减少术后并发症的发生而不影响发现淋巴结转移。24,26 ●前瞻性、合作小组试验已对前哨淋巴结活检术进行评估并显示在外阴癌患者采用该术式可行、安全、有效且腹股沟复发风险低。24,25 ●适于行前哨淋巴结活检的患者包括临床上腹股沟区检查和/或影像学检查阴性，和原发单灶性外阴肿瘤＜4cm的患者。25,27,28 ●如果考虑行前哨淋巴结活检，应由已有大量前哨淋巴结手术经验的医生来施行，因为这样可以提高前哨淋巴结的检出率。25,27 ●同时使用放射性胶质和染料时，前哨淋巴结检出的敏感性增高。24,25,26最常用的注射至外阴肿瘤的放射性胶质是锝99m硫胶体。最常在外阴切除和淋巴结清扫术前2-4小时进行注射。可行术前核素淋巴显像以辅助从解剖学上定位前哨淋巴结。最常用的染料是1%异硫蓝。将约4cc染料注射至瘤周2点、5点、7点和10点四个方位。将蓝色染料经皮内注射到肿瘤边缘周围的四个象限中。 ●建议在切除外阴肿瘤前行前哨淋巴结活检，这样做可避免破坏原发外阴肿瘤和腹股沟前哨淋巴结床之间的淋巴管网。此外，注射的蓝色染料在与原发外阴肿瘤对应的第一组淋巴结处仅短暂停留（即：30-60 分钟）。 ●在做腹股沟区切口前，建议使用γ探测器在腹股沟区探查注入的放射性胶质，以裁定切除的部位和范围大小。 ●如果同侧的前哨淋巴结未检出，建议行彻底的腹股沟淋巴结清扫。 ●如果在前哨淋巴结中发现存在直径> 2mm的转移灶，则首选行彻底的腹股沟淋巴结清扫术。 ●如果同侧前哨淋巴结阳性，应对对侧腹股沟区进行手术评估和/或联合外束放疗（EBRT）。 ●对前哨淋巴结进行选择性冰冻切片检查，可能可以指导术中决策是否需要完成单侧或双侧腹股沟淋巴结清扫术。 VULVA-C,5/5 参考文献  END 致医生同行： 欲获取最新NCCN指南中英文PDF版全文（后续将实时更新），可加《指南解读》医生会员（点击了解详情）
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