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药物：KHK抑制剂、PI3K抑制剂 杂志：Science & Nature 亮点： 1）Science再次证实，糖会促进肿瘤生长 2）敲除KHK基因或脂肪酸合成酶基因可逆转“高糖”的促癌作用 3）生酮饮食或是另一种解决思路 Lewis Cantley博士（图片来源：Stephanie Diani） 如今的社会，“不吃糖”似乎非常困难，糖果、蛋糕、饮料……诱惑太多。然而，美国威尔康奈尔医学院的生物化学家Lewis Cantley博士已经几十年没有吃过糖了。 之所以能保持这样的习惯，与Cantley博士从事的科学研究息息相关。 除了导致肥胖和糖尿病，Cantley博士及其团队不断积累的研究证实，过量的糖也有助于许多类型的癌症生长得更快。 图片来源：Science 3月22日，该研究小组又在Science杂志上发表了一项新成果。他们发现，高果糖玉米糖浆能够促进小鼠结肠肿瘤的生长，使易患结肠癌的小鼠长出更大的肿瘤。研究还揭示了一种潜在的方法，用以阻止因“食糖过量”而导致的肿瘤过度生长。 图片来源：Weill Cornell Medicine 为了获得这一发现，科学家们以基因工程改造（敲除APC基因）后患结肠肿瘤的小鼠为模型，每天给与小剂量的高果糖玉米糖浆，持续8-9周。这些小鼠没有变成肥胖或出现代谢综合征。对比饮食中不加糖的、敲除APC基因的小鼠，糖浆喂养的小鼠形成的肿瘤更大。 图片来源：Vincent Dittmer 需要强调的是，这并不是证明，服用高果糖玉米糖浆会导致新的肿瘤，因为，即便采用不添加糖的正常饮食，这些经过基因改造的小鼠也会患上肿瘤，但额外的糖会促进肿瘤生长。 为了理解背后的原因，Cantley博士等进行了进一步的调查。食用高果糖玉米糖浆这种甜味剂会将过量的葡萄糖（glucose）和果糖（fructose）运送到小鼠的结肠中。通过使用同位素标记的糖，研究小组发现，结肠肿瘤很容易吸收这两种糖。一种叫做ketohexokinase (KHK)的酶会将果糖转化为果糖-1-磷酸，这使得肿瘤更容易利用葡萄糖作为能量，也促进了肿瘤生长所必需的脂肪的产生。 图片来源：Science 初步研究添加蔗糖（sucrose）会产生怎样的影响表明，“吃蔗糖”也能够在上述小鼠模型中促进肿瘤生长。Cantley博士表示，他们预计，吃添加蔗糖的饮料或加工食品可能会产生与“喝含有高果糖玉米糖浆的饮料”相同的影响。因为，蔗糖与高果糖玉米糖浆具有相似的的果糖和葡萄糖组成。 事实上，先前已有一些观察性研究表明，吃更多含糖食品和肥胖的人患结肠癌的风险更高。而这项新研究提供了关于糖会促进结肠肿瘤生长的直接证据，同时揭示了高果糖玉米糖浆推动肿瘤生长的分子机制。 尽管还需要更多的研究来证明高果糖玉米糖浆是否会促进人类结肠癌的生长，但这一发现可能会对癌症治疗或预防产生影响。科学家们表示，基于他们的研究，结肠癌患者或高危人群应该避免含糖饮料。因为，喝高果糖玉米糖浆可能会“喂养”肿瘤。 那么，是否有办法逆转基于“高糖”的促癌作用呢？ 图片来源：Science 该研究证实，在基因改造的结肠肿瘤小鼠中，删除KHK基因或脂肪酸合成酶基因可阻止高果糖玉米糖浆对肿瘤生长的促进作用。这表明，靶向KHK或肿瘤中脂肪产生的药物可能有助于逆转这些糖促进患者肿瘤生长的作用。目前，已有被开发用于治疗脂肪肝KHK抑制剂进入II期临床试验。 基于这一新发现的另一条思路是，测试极低糖饮食，如生酮饮食，是否会减缓肿瘤的生长。参与该研究的Marcus D. Goncalves博士等已经发明了一种生酮饮食，其碳水化合物含量不到3%，且不含糖。Goncalves博士认为，这类饮食可能对接受癌症治疗的病人有帮助。 图片来源：Nature 这一结论是基于他们去年发表在Nature杂志上的一篇论文[2]。研究显示，在小鼠中进行的实验表明，生酮饮食能够改善新型癌症药物PI3K抑制剂的疗效。 Cantley博士于上世纪80年代发现了先前不为人知的酶PI3K（phosphoinositide-3-kinase）。编码PI3K的基因因突变频繁（多达80%的癌症与PI3K有关，包括乳腺癌、脑癌和膀胱癌）成为了诱人的抗癌靶点，但PI3K抑制剂的开发却不如预想地那么成功。一些服用这类药物的患者血糖水平变得过高，或患上了高血糖症。尽管这种情况通常是暂时的，因为患者的胰腺能够通过产生更多的胰岛素来降低血糖，但也有一些患者的血糖无法回到正常水平，因此，不得不停止用药。 通过利用PI3K抑制剂（buparlisib，处于III期临床）治疗基因工程改造后罹患胰腺癌、膀胱癌、子宫内膜癌和乳腺癌的小鼠，Cantley博士等发现，升高的胰岛素水平重新激活了用PI3K抑制剂治疗的携带胰腺肿瘤的小鼠体内的PI3K，从而使得PI3K抑制剂变得相对无效。 紧接着，科学家们证实，用于控制胰岛素水平、在临床上已应用了约40年的生酮饮食在防止葡萄糖和胰岛素激增以及抑制肿瘤生长信号方面发挥了非常强的作用。生酮饮食减少了糖原的储存，因此小鼠不能释放葡萄糖来响应PI3K抑制剂。 不过，需要指出的是，仅靠生酮饮食本身并不一定有助于控制癌症生长，并且在某些情况下，它甚至可能是有害的。当科学家们调查在缺乏PI3K抑制剂的情况下生酮饮食在多种癌症小鼠中的影响时，他们发现，生酮饮食不仅对大多数肿瘤几乎没有影响，还会导致一些白血病发展得更快。 Cantley博士表示，他们希望继续调查是否结合PI3K抑制剂与生酮饮食对乳腺癌、子宫内膜癌、白血病或淋巴瘤患者是安全的，且能改善治疗结果。 总结来说，Cantley博士认为， 发现糖对癌症的影响不仅有助于开发缩小和摧毁肿瘤的新药，还可以为癌症患者的饮食提供指导，具有非常重要的意义。 相关论文： [1]Marcus D. Goncalves et al. High-fructosecorn syrup enhances intestinal tumor growth in mice. Science（2019）. [2] Benjamin D. Hopkins et al. Suppression of insulin feedbackenhances the efficacy of PI3K inhibitors. Nature（2018）. 参考资料： 1# SickeninglySweet 2# High-FructoseCorn Syrup Promotes Colon Tumor Growth in Mice 3# Low-Carb, High-Fat Diet May Boost Targeted Cancer Therapy
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