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银屑病为慢性炎症性自身免疫皮肤病，有反复发作倾向，并伴随一系列并发症，主要表现为：角质形成细胞过度增殖引起瘙痒、鳞屑、红色斑块。多数患者会同时罹患焦虑和抑郁，严重影响生活质量。 辅助性T细胞17（TH17）及其产生的白细胞介素-17A（IL-17A）在银屑病等自身免疫性疾病中起着关键作用。 IL-17A主要作用于皮肤角质形成细胞，诱导各种促炎细胞因子、趋化因子和抗菌肽的产生，进而导致中性粒细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞的募集，并引起皮肤持续的炎症反应。 IL-17细胞因子家族有6个成员（IL-17A到IL-17F），IL-17受体家族有5个成员（IL-17RA到IL-17RE）。在临床上，针对IL-17A 的单抗Secukinumab 以及针对IL-17RA 的单抗Brodalumab 都对银屑病有显著的治疗效果，但人们对于IL-17A是否还能通过其它受体调控下游信号通路和相关疾病，尚未有研究。 6月7日，清华大学免疫学研究所董晨课题组在Science子刊《Science Immunology》上发表文章揭示，IL-17A可以通过一个新受体IL-17RD调节下游信号通路并影响银屑病发病的进程[1]。 图片来源：Science Immunology 新受体IL-17RD的发现与作用研究 一开始，该课题组是对IL-17RC展开研究的。因为IL-17A已被证明可通过IL-17RA/IL-17RC复合物传递信号来驱动炎症反应，靶向IL-17A或IL-17RA治疗银屑病是有效的，但IL-17RC在IL-17A介导的疾病中的作用尚不清楚。 实验结果显示，在咪喹莫特（IMQ）诱导的小鼠银屑病模型中，IL17-RC缺失并不能完全改善该疾病。这提示他们IL-17A可能通过除IL-17RA/IL-17RC复合物以外的其他受体传递信号。 图片来源：Science Immunology 为此，研究者利用293T过表达体系筛选小鼠IL-17A潜在受体，发现IL-17A除了能与IL-17RA和IL-17RC结合，还能结合IL-17RD。 此外，在小鼠角质形成细胞中，IL-17RD高表达，且能与IL-17A家族通用的受体IL-17RA形成受体复合物。这进一步证实IL-17RD可能是IL-17A的潜在受体。 机制上，研究者发现，在IL-17RD缺失的小鼠角质形成细胞中，IL-17A诱导的银屑病相关细胞因子（Cxcl1, Cxcl2, Ccl20）及抗菌肽S100a9等IL-17A下游基因表达均受到抑制。 图片来源：Science Immunology 为了验证这些数据与人类的相关性，研究者在293T细胞中过表达了人IL-17RD。一系列实验结果与小鼠系统中的发现相似，表明IL-17RD在人和小鼠之间具有保守性。 接下来，他们对Il17rd缺陷（Il17rd-/-）小鼠进行进一步研究，以了解IL-17RD在体内的作用。结果显示，Il17rd的基因敲除能够导致IMQ诱导的小鼠银屑样皮肤炎症得到部分缓解，表现为皮肤组织浸润的中性粒细胞、үδT细胞减少，以及银屑病相关细胞因子表达降低。 至此，研究者从生化层面、细胞水平和生理功能三个方面证实IL-17RD是IL-17的一个新受体，并揭示了IL-17RD在IL-17A依赖性皮肤炎症反应中的重要和必要作用。 IL-17RD与IL-17RC在介导 IL-17A功能上的异同探讨 为了了解IL-17RD与IL-17RC在介导IL-17A功能上的异同，研究者系统地对比了二者与IL-17A的相互作用，及其在角质形成细胞中对IL-17A下游信号通路及相关基因表达的影响。 首先，在亲和力的研究中，他们发现IL-17RD与IL-17A的亲和力显著低于IL-17RC与IL-17A的结合。 在角质形成细胞中，Il17rc的敲除能导致IL-17A下游的主要信号（如NF-κB、p38、Erk、JNK等通路）均受到损害，而Il17rd则主要影响p38和JNK信号通路的激活。这一点也与上述结果相呼应。值得关注的是，Il17rc和Il17rd双敲除表现为IL-17A信号的完全抑制。 接下来，转录组分析表明，IL-17RC和IL-17RD除了在调节IL-17A信号中的共同作用外，还具有独特的功能。IL-17RC特异性调节的基因主要参与了细胞因子及其受体的相互作用以及MAPK信号通路，而IL-17RD特异性调节的基因则参与了胆固醇代谢等过程。 图片来源：Science Immunology 此外，研究者还测试了IL-17RC和IL-17RD在调节IL-17F或IL-17A/F信号中的作用。与IL-17RC不同，IL-17RD不与IL-17F或IL-17A/F结合，只能结合IL-17A，并且IL-17RD缺失不会影响IL-17F或IL-17A/F介导的基因表达。 IL-17RC和IL-17RD对角质形成细胞中 IL-23表达的影响 IL-23/IL-17轴已被确定为银屑病发展的主要致病因素。骨髓细胞通常被认为是炎症反应中IL-23的主要来源。然而，在银屑病患者和银屑病小鼠模型中，IL-23也可通过角质形成细胞表达。 研究者发现IL-17A能够利用IL-17RC和IL-17RD两个受体，共同诱导角质形成细胞表达IL-23，并证明角质形成细胞来源的IL-23对银屑病的疾病进程有重要作用。 总结与展望 该研究证明了IL-17RD是IL-17A的第二个功能性受体，与IL-17RC一起调节IL-17A下游的促炎基因表达，在银屑病的发病机制中起着重要作用。 目前，IL-17在抗炎症方面已经得到认可。除了银屑病，IL-17在多种自身免疫疾病中也发挥着重要作用，如类风湿关节炎、多发性硬化等。另外，由于慢性炎症与肿瘤的发生发展有关，人们也在探索IL-17在各类肿瘤中的作用。 研究者的这些发现对于深入了解IL-17A在相关自身免疫疾病中的功能和机制有重要的作用。进一步的研究可能有助于开发更具体的靶向策略来治疗IL-17相关的免疫疾病。  小结  领域：免疫疾病 杂志：Science Immunology 亮点： 1）清华大学免疫学研究所董晨课题组揭示，IL-17A可以通过新受体IL-17RD调节下游信号通路并影响银屑病发病的进程； 2）研究系统探讨了IL-17RD与IL-17RC在介导IL-17A功能上的异同，这些发现对于深入了解IL-17A在相关自身免疫疾病中的功能和机制有重要作用 。 3）进一步的研究可能有助于开发更具体的靶向策略来治疗IL-17相关的免疫疾病。 [1] Yang Su el al., Interleukin-17 receptor D constitutes an alternative receptor for interleukin-17A important in psoriasis-like skin inflammation. Science Immunology (2019). 参考资料： 1# 解析IL-17通路与银屑病和类风湿性关节炎药物 2# IL-23/IL-17轴对寻常型银屑病病情的影响 3# 清华大学医学院董晨课题组发现IL-17的新受体 4# Study: Somebiologic treatments for psoriasis may be safer for patients
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