【原】哈佛遗传学大牛重要成果：一种联合基因疗法，可治疗多种衰老相关疾病 | PNAS

医药魔方 2020-11-05

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随着年龄的增长，我们的身体往往会发展出诸如心力衰竭、肾衰竭、糖尿病和肥胖等疾病，任何一种疾病的出现都会增加发展其他疾病的风险。传统药物开发中每种药物只针对一种病情，很大程度上忽略了衰老相关疾病的关联性，从而要求患者服用多种药物，这增加了副作用的风险。

11月4日，来自哈佛大学Wyss研究所和哈佛医学院的研究人员在PNAS上发表文章称，通过单次基于腺相关病毒（AAV）的基因治疗，能将3个长寿相关基因组合输送给小鼠，从而显著改善或完全逆转多个与衰老相关的疾病 [1]。

图片来源：PNAS [1]

领导该研究的 George Church 博士是哈佛合成生物学先驱，同时也是生物技术公司 Rejuvenate Bio 的联合创始人。Rejuvenate Bio 于2017年成立，目标是通过基因疗法逆转衰老，公司成立之后一直默默发展，直到去年通过招募宠物狗参加一项治疗二尖瓣病变的基因治疗试验（对于某些品种，例如骑士国王查尔斯猎犬，超过80％的狗将患有二尖瓣病变）引起了一些关注。

Church表示，公司要利用基因疗法让年迈的狗重新焕发生机，如果成功，那么下一阶段就可以用类似的技术让人类返老还童。

George Church博士（图片来源：哈佛医学院官网）

而在这项新研究中，Church团队通过小鼠实验证明，他们可以利用这项技术同时逆转多种与衰老相关的疾病。

具体来说，该团队研究了3种在衰老和特定疾病状态中具有有益作用的基因：FGF21、可溶性TGFβR2（sTGFβR2）和αKlotho。FGF21在代谢和葡萄糖控制中起作用；αKlotho是已知的细胞内钙调节因子，在心脏和肾脏病理中提供保护作用；TGFβ1信号（TGFβR2为TGFβ1受体之一）在衰老相关肥厚性心肌病、免疫募集和细胞外基质形成中起重要作用。

由于之前已有研究表明，通过基因编辑而过度表达这3种基因可以改善小鼠的健康并提高其寿命，因此，他们假设通过基因疗法向非编辑小鼠提供这些基因的额外拷贝，同样可以对抗与衰老相关的疾病，并带来健康益处。

研究人员使用AAV8血清型作为运载工具为每个基因创建了单独的基因治疗构建体，并将它们分别单独或与其他基因联合注射到肥胖、2型糖尿病、心力衰竭和肾功能衰竭的小鼠模型中，以观察是否具有协同增益的效果。

实验结果显示，单用FGF21基因治疗可在注射后40天内使高脂饮食（HFD）小鼠的肥胖表型发生完全逆转，且将只接受AAV:FGF21治疗的HFD小鼠保留8个月，没有观察到任何体重逆转。

系统性AAV联合基因治疗逆转高脂饮食（HFD）小鼠肥胖症状。（A）探索的基因治疗组合文氏图以及所有后续图的颜色编码。（B）随着时间的推移，在正常饮食（ND）和HFD小鼠上注射对照载体AAV:GFP，以及在HFD小鼠上注射AAV:FGF21、AAV:sTGFbR2、AAV:αKlotho的单个或所有组合的小鼠的重量。（C）接受AAV:FGF21治疗（左）和对照载体AAV:GFP治疗（右）HFD小鼠的表型。（D）AAV:FGF21治疗对HFD小鼠的长期影响。（图片来源：PNAS [1]）

在糖尿病方面，单独的AAV:FGF21治疗以及与AAV:αKlotho和/或AAV:sTGFβR2联用在不同程度上完全缓解了2型糖尿病表型，显示出葡萄糖应答增强和胰岛素敏感性恢复，可与肝脏中的葡萄糖生成不受影响的正常饮食（ND）小鼠相媲美。

系统性AAV联合基因治疗逆转HFD小鼠的糖尿病症状。（A）禁食8 h的小鼠的葡萄糖耐量试验。（B）禁食6 h的小鼠的胰岛素耐量试验。（图片来源：PNAS [1]）

在肾衰竭方面，与对照组相比，AAV:αKlotho治疗能够防止肾髓质坏死和肾皮质变薄。令人惊讶的是，最大程度减轻肾纤维化小鼠肾髓质萎缩的是AAV:sTGFβR2和AAV:FGF21联合应用，可使萎缩减少75%。

系统性AAV联合基因治疗减轻小鼠单侧尿路梗阻所致肾损害。（A）在第7天进行单侧尿路梗阻手术的对照组、AAV:αKlotho、AAV:FGF21和AAV:FGF21+AAV:sTGFbR2治疗组小鼠的代表性肾脏染色切片。（B）不同治疗组肾脏髓质萎缩的量化。（图片来源：PNAS [1]）

最后，单独应用sTGFβR2或与其他两个基因中的任何一个联用的基因治疗可使升主动脉缩窄诱导心力衰竭小鼠的心脏功能增强58%。

这些结果表明FGF21和sTGFβR2联用可成功地治疗所有4种与衰老相关的疾病，从而改善健康和生存。然而，有一个问题是，当这三个基因同时使用时，结果反而稍差，可能是由于FGF21和αKlotho之间的不良相互作用，这仍有待研究。不过，重要的是，该研究方法具有良好的优势，即注入的基因能与动物的自身基因组保持分离，不会改变它们的自然DNA，也不会传递给后代或在活的动物间传递。

Church说：“在非转基因小鼠身上获得这些结果是将这种治疗发展为一种疗法的重要步骤，而多种治病基因联用有助于缓解由于为每种疾病提供多种单独的基因治疗而可能产生的免疫问题。这项研究标志着能够有效治疗与衰老相关疾病的一个里程碑，并且也许可以产生解决衰老问题本身的方法。”

文章的作者之一、Rejuvenate Bio的CEO Donald Ingber博士也表示：“从病理生理学的角度来看，靶向一个或两个关键基因对多种疾病有治疗作用的发现意义重大。这种利用基因疗法同时治疗多种与衰老相关疾病的能力，为使衰老成为一个更易控制的过程提供了一条潜在途径。我们很期待看到这项研究在未来的进展。”

正如Church曾今提到的那样，他们研究的最终目的是让130岁的灵魂能够安身在22岁的身体里。希望技术的发展最终能使美梦成真。

小结

领域：基因疗法

杂志：PNAS

亮点：哈佛大学Wyss研究所和和哈佛医学院的研究人员称，通过单次基于AAV的基因治疗，能将3个长寿相关基因组合输送给小鼠，从而显著改善或完全逆转与衰老相关的心力衰竭、肾衰竭、糖尿病和肥胖病症。这项研究标志着有效治疗与衰老相关疾病的一个里程碑。

相关论文：

[1] Noah Davidsohn el al., A single combination gene therapy treats multiple age-related diseases, PNAS (2019). https:///10.1073/pnas.1910073116

参考资料：

1# Combination gene therapy treats multiple age-related diseases in mice（来源：Wyss研究所官网）

2# Gene therapy to fend off aging? Buzzy Harvard startup Rejuvenate Bio says it works in mice（来源：FierceBiotech）

新靶点

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