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1970年，赞比亚修女Mary Jucunda 给在NASA（美国）任职的Ernst Stuhlinger写了一封信。信中Mary Jucunda 修女问道：“地球上仍然有这么多孩子食不果腹，为何NASA还在为太空项目投入数十亿美金？"。Mary Jucunda当时并不知道，太空探索其实是科技进步的催化剂，它为学术研究提供了绝佳的实践机会。有了它，科学界出现了无数激动人心的研究课题，为了它，新技术也不断地涌现。 艾滋病疫苗的研究也是如此。 三十多年过去了，我们依然没有找到任何一款高效的艾滋病疫苗，也很难预测未来还要投入多少金钱、精力、时间才能研发出真正有效的疫苗。但从另一方面来讲，艾滋病疫苗的研究实际上已极大地推动了基础科研的进步。时任杜克大学人类疫苗研究所（DHVI）科研所长的廖化新接受一个“艾滋病疫苗为什么研究不出来”的挑战，并获得盖茨基金会和NIH的巨额资助，发明了HitmAb®技术，建立了一个能从“人”的单个B淋巴细胞或浆细胞高效发现抗体的综合技术平台，从而使开发天然全人源抗体药物成为可能。 献身科研 廖化新1977年毕业于上海医科大学的临床医学专业，毕业之后被分配到中国预防医学科学院病毒学研究所，并参加了病毒所举办的为期2年的病毒学专业班，学习病毒学的理论知识。 病毒所当时有两个比较困难的研究课题，一个是肝炎病毒的分离，另一个则是关于流行性出血热病毒的。在病毒专业班结束之后，廖化新选择进行流行性出血热病毒的研究，开始尝试分离这种病毒。 虽然当时的实验条件有限，科研人员被病毒感染的风险也非常高，但当时的廖化新凭着对医学的一腔热血，无畏艰难险阻，最终在团队成员的共同努力下成功分离得到了流行性出血热病毒。 病毒的成功分离不仅对流行性出血热的疾病基础研究有非常重要的意义，同时也为疫苗的研发奠定了基础。在成功分离病毒之后，廖化新又参与进行了流行性出血热灭活疫苗的研制，该疫苗目前仍在国内使用。无论是流行性出血热的基础研究，还是疾病的预防领域，廖化新的工作都意义非凡。 1985年，廖化新获得了前往美国北卡罗莱纳州教堂山分校深造的机会。1991年获得北卡的生物化学博士学位后在杜克大学开展他的博士后分子免疫学的研究。1994年起任职杜克大学进行HIV/艾滋病的研究。 艾滋病是一种非常特殊的疾病。在过去的几十年间，艾滋病的治疗已经取得了巨大的进展，然而在此期间艾滋病疫苗的研发却经历了极为曲折的过程。与天花或者水痘等其他类型的传染病不同，HIV感染者无法在感染后依靠自身的免疫系统来完全清除病毒。HIV这种病毒的突变率非常高，而正是这种高突变率使疫苗的研发变得极其困难。而且HIV存在多种亚型，各亚型之间也存在着很大的差别，这也就意味着单一的疫苗可能只对某株病毒有效，而对其他亚型的病毒无效。因此，诱导机体产生能够中和多种类型病毒的广谱中和抗体正是HIV疫苗研发的关键所在。 但是经历了三十多年研发艾滋病疫苗失败的历程，制备可诱导人体产生广谱中和抗体的疫苗显然还有大量的基础工作要做。比如研究清楚为什么只有少数病人的血清具有广谱中和能力？ 这些病人的广谱中和活性是由于血清中的一种或少数几种具有广谱中和能力的抗体产生，还是许许多多单特异性的抗体共同作用的结果？ 这些抗体在“自然” 艾滋病患者中是如何产生的？ 向自然界学习是科研工作很重要的一部分，弄清楚上述问题对于疫苗的设计和研发都是十分重要的。而开展这方面的研究， 一个非常关键的环节就是需要一个能够从“人” 体高效分离单考隆抗体的技术手段。 2004年，廖化新成了杜克大学医学中心人类疫苗研究所科研所长，广谱中和抗体正是他在担任该所科研所长之后的主要研究方向之一。但广谱中和抗体的分离并不容易，廖化新的团队花了很长的时间才解决这一问题。 从发现艾滋病至2009年的二十多年的时间，全世界HIV领域的科研人员只找到了为数不多的几个广谱中和抗体，而且所有的这些抗体均存在广谱性以及中和活性不强等方面的不足。当时分离广谱中和抗体的难度确实非常大。 其实最主要的问题在于传统的单抗分离效率很低，而且能产生广谱中和抗体的B细胞占比非常小，分离比较困难。虽然当时也有分离人抗单克隆抗体的技术，但最近这些年该领域的爆发其实是源于基于单个B细胞抗体分离技术的飞速进展。 2009年，廖化新的团队发表了第一篇关于单个B细胞克隆技术平台的文章。随着技术平台的不断完善， 事实证明该技术不仅能够有效地分离HIV广谱中和抗体，同时也是一个非常高效的抗体研发平台。到2016年，廖化新的团队基于该平台发表了超过60篇文章，其中有四分之一发表在了Nature、Science、Cell及其子刊等顶级期刊上。 尽管单抗类药物治疗癌症以及自身免疫性疾病已经取得了突破性进展，尽管抗体在人体对抗感染的免疫反应中能够起到关键性的作用，但到目前为止应用于传染病领域的单抗仍然只有少数的几种，比如用来预防婴儿呼吸道合胞体病毒感染的palivizumab。 但其实利用抗体来治疗传染病已经有了很漫长的历史。早在1901年，Emil Adolf von Behring就因使用动物源性的血清来治疗白喉而获得了当年的诺贝尔奖。在这之后，抗体疗法也被应用于其他一些类型传染病的治疗，比如1918年的西班牙流感以及1976年发现的埃博拉。 廖化新团队的天然全人源单克隆抗体技术平台的初衷是为了进行艾滋病疫苗的基础研究，实际上该技术平台在恶性流感、疟疾、结核等其他一些烈性传染病甚至肿瘤及自身免疫性疾病的研究和抗体药物开发中也有不错的应用前景。大概在2011年的时候，廖化新萌生了将基础科研成果转化的想法。 相识北卡 2014年，第一届北京—加州华人生物医药企业家论坛在旧金山举行，做为中国农工民主党中央医疗卫生工作委员会委员的郑伟宏参会并遇见了那位能够改变他职业生涯轨迹的人。 郑伟宏在医药领域有近20年的行业经验，先后工作于浙江医药、正大制药，从医药代表做到总经理后出来创业，做过药品代理、仿制药开发，创建过动物实验工厂以及专注于眼病智能筛查的公司等。郑伟宏有一个梦想，做一个能创造临床价值的新药。20年的行业经验告诉他，真正的创新一定是源于基础科学。长久以来，这个愿望就像一粒沉睡的种子深埋在他心底，一直在等待雨季的来临，生根发芽，破土而出。 当郑伟宏来到杜克大学人类疫苗研究所（DHVI），第一次遇见了廖化新，当他们交流完彼此的经历之后，他确信一直苦苦寻觅能够帮助他完成新药梦的人正在眼前，而廖化新也觉得这是一个可以帮助他实现基础科研成果转化的机会。 左：郑伟宏；右：廖化新 随之，廖化新辞职杜克大学，郑伟宏举家迁移，两人在珠海金湾创建了泰诺麦博生物技术有限公司（Trimomab）。短短18个月内，在团队的努力下，泰诺麦博利用HitmAb®技术打造了一个令人耳目一新、与众不同的单抗Pipeline，包括狂犬病毒中和抗体，破伤风（TT）毒素抗体，人巨细胞病毒（hCMV）抗体，呼吸道合胞病毒 （RSV）抗体， 带状疱疹病毒（VZV）抗体，多瘤病毒（HPV）抗体，乙肝病毒（HBV）抗体，耐药性结核菌（TB）抗体，同时还包括涉及NY-ESO，CFH等靶点的抗肿瘤及自身免疫性疾病抗体项目。 就在发稿前的三周，泰诺麦博的狂犬病毒抗体以总额度2.3亿元实现转让。与此同时，在金湾健康港，一栋按照中、美GMP标准设计的生产大楼也已破土动工。预计到2019年末，此楼中几条现代化、模块化的抗体药物生产设施也将安装就绪。“这个设施会推动泰诺麦博从一个生物技术公司蜕变成生物制药公司”，郑宏伟激动地说。 后记 在结束了廖化新和郑伟宏的访谈后，我乘地铁回家，回家的中途需要步行穿过一个地下通道。旁边是一家医院，深夜十一点的北京，地下通道中睡着来医院看病的病人家属。我时常会有这样的疑问，何时病人和家属才能不这么辛苦，病人何时才能得到更好的治疗。 可能在廖化新和郑伟宏的心中，早已有了自己的答案。 |
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