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在美国FDA已先后批准了诺华CAR-T药物Kymriah（tisagenlecleucel-T）和吉利德（Kite）CAR-T药物Yescarta（axicabtagene ciloleucel）的上市后，我国政府也进一步加码了对细胞疗法的重视。2018年1月，国家知识产权局发布最新版《知识产权重点支持产业目录》，明确提出，将免疫细胞、干细胞治疗等列为重点支持产业。 同属于肿瘤免疫治疗的另一个领域，两款PD-1药物O药和K药不到20万的定价，也让相关药企感受到了竞争之激烈。目前世界上获批的两款CAR-T疗法Kymriah和Yescarta的定价分别是47.5万美元及37.3万美元，如果有一天，前述两个产品进入中国，或者国产化的CAR-T疗法获批，定价区间该如何去预估？后进者是否还有“蛋糕”可分享？ 记者在近日由上海张江（集团）有限公司主办，上海国际医学园区集团有限公司和上海张江生物医药基地开发有限公司承办的2018第三季“张江生命科学沙龙—迈向免疫治疗的金秋”沙龙活动中，也听到了一些行业人士的定价猜想及产业发展观点。 细胞制剂成下一个抢滩布局点 尽管CAR-T疗法在治疗血液疾病方面优势明显，但数十万的治疗费用并不能被多数患者所承受。Kymriah和Yescarta今年上半年0.28亿和1.06亿美元的销售额虽没有与它们的耀眼光环相匹配，即便这类新疗法的市场前景还不甚明朗，仍有众多的生物医药企业和投资机构笃信其产业价值，不惜重金投入。 目前国内已有20多家企业申报CAR-T细胞疗法IND申请获得CDE受理，其中南京传奇、恒润达生、药明巨诺、复星凯特等企业已经拿到国家药监局批准的临床试验批件。9月27日，西比曼宣布与诺华达成战略许可和合作协议，负责在中国生产和供应 CAR-T细胞治疗药物Kymriah（见：西比曼与诺华达成独家合作协议：负责在中国生产和供应 CAR-T 产品Kymriah）。 行业对细胞疗法的抢滩布局也得到了上海芯超生物科技有限公司首席运营官叶扬的证实。叶扬表示：在几年前他们的客户量是两位数，大概仅仅只有几十家细胞类的公司开展了样本存储或者细胞的存储，但是从去年开始，这些公司的数量和存储的细胞数量都在急剧上升。也就是说，大家对于该领域的发展是很期待的，都在很积极地布局和探索。 定价与市场的博弈 西比曼生物科技有限公司干细胞事业部总经理戴成祥直接指出，如果诺华CAR-T疗法Kymriah在中国定价为47.5万美元的话，这是万万行不通的，与其采纳与美国一致的定价，还不如直接送到美国去进行治疗。 他认为，若定价在30万到50万人民币，这个价格大家是可能会接受的，因为在没有发生其他并发症的情况下，一个骨髓移植的价格也大概是50万人民币。如果说细胞治疗效果能缓解达一年以上，或者在缓解之后给患者骨髓移植的机会，之后能够缓解五年以上，定价在30万到50万人民币还是具有较大市场。 戴成祥还指出：“目前布局CAR-T治疗的企业太多了，哪怕针对同一个适应症，因为各自所做的临床试验不一，相应得到的临床数据就不尽相同，如何批准一个恰当的适应症面向市场也需要重点关注。” 对于市场化问题，嘉和生物药业有限公司执行副总裁陈如雷则表现得比较乐观。在他看来，免疫疗法的价格要综合考量直接的生产成本、供应链整体成本、市场销售规模、政策环境等多个因素。无论是细胞治疗还是免疫检查点抑制剂疗法（PD1/PD-L1、CTLA4等），尽管目前有很多企业在做，但是对后进者的机会还是十分看好。 陈如雷以PD-1为例，由于其开发过程与其他抗肿瘤药开发不太一样，除了联合用药之外，由于它是广谱产品，谈不上哪家可以通吃，后来者依然会有机会，比如可以通过选择不同的适应症，选择入组病人的不同标准，进行差异化发展，将来这个市场并不是不可分割，如果找准了方向，每家企业都会有自己的市场。 上海奥浦迈生物科技有限公司董事长兼总经理肖志华则通过与已上市的几款热门抗癌药对比，指出“在过去，一般认为国内定价是国外的2/3是合理的，但我们也看到，这些产品去年被纳入医保后，降价最狠的直接腰斩一半还多，这对于患者来说无疑是重大利好。所以对整个产业而言，企业的研发成本、大环境下的政策制度等都要一并考虑。” 如何降低国内生产成本？ 2017年12月，CDE发布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，明确了细胞免疫治疗产品的药物属性。这意味着，细胞治疗产品在正式进入市场销售前，需要与药品一样，进行“三报三批”。 但CAR-T疗法也存在许多局限性，包括在某些血癌患者中持续性较短、在实体瘤中穿透性较差、肿瘤杀伤效应有限、存在细胞因子风暴、脱靶效应等毒副作用以及难于规模化制备等问题。 一位从事细胞治疗产品申报的负责人告诉记者，细胞制剂工艺复杂度高于疫苗，使用的设备、试剂、耗材几乎全部依赖于进口。目前申报一个IND的三期申报加上生产成本费用大概需要一千万。如果按单个患者的临床费用来看，在不考虑设备损耗等费用的情况下，目前国内每个细胞制剂的生产成本也需要5万美元。 和元生物技术上海股份有限公司董事长兼总裁潘讴东则指出：企业可以通过降低生产成本，比如产品生产可委托给第三方机构来做，同时还可以通过国产化耗材替代进口耗材，把生产成本直接降下来，只有成本下降了，最终的产品价格才可能降下来。 上海比昂生物医药科技有限公司董事长杨光华从适应症角度谈到了他的一些想法。除了细胞因子风暴、靶向/脱靶毒性等也是CAR-T疗法中横亘的两座大山，实体瘤的异质性使得CAR-T疗法在治疗实体瘤方面却不尽如人意。假如能够开发出适合实体瘤患者的CAR-T疗法，适应症人群被大幅扩大，成本也就自然会降低。 成为惠民产品，还需政策大力支持 上海国际医学园区总经理夏多告诉记者，目前全球范围内CAR-T技术领先的四家企业，其中有3家在药谷已布局，分别是复星医药携手凯特制药（已被吉利德收购），药明携手巨诺以及西比曼携手诺华。同时也应该认识到，目前国内还没有符合FDA标准的基地。一个新兴产业要得到长足发展，除了先进的技术、资本的驱动、人才的汇聚，还需要官方政策层面的助跑提速。 上海市生物医药科技产业促进中心主任傅大煦补充道：虽然免疫治疗在我国还有很长的路要走，包括一些技术性的难题还需攻克，但是随着技术的愈发成熟，其作为一种重要的治疗手段必将会走在前沿。目前上海市科委正在研究准备做一个细胞治疗的市级重大专项，以此助力细胞治疗技术难题的解决。  2018年10月29日~31日，全球顶级CAR-T专家齐聚上海，共演细胞治疗巅峰盛会。 |
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