【原】一周荟萃 | 慢性炎症竟导致SLE/RA女性生男孩少；三联疗法的单吸入器可降低COPD加重率；IL-10抗炎机制被阐明

IL-23：克罗恩病的良好靶标

加拿大西安大略大学的Feagan等人评估了risankizumab治疗中至重度活动性克罗恩病的有效性和安全性，risankizumab是一种人源化单克隆抗体药物，靶向IL-23的p19亚单位。

在2014年3月至2015年9月间，121名受试者被随机分配。在第12周时，82名risankizumab受试者（41名来自200mg剂量组，41名来自600mg剂量组）中的25名（31%）出现临床缓解，39名安慰剂受试者中的6名（15%）受试者出现临床缓解（P=0.0489）。95名受试者（79%）有不良事件发生（32名来自安慰剂组，32名来自200mg剂量组，31名来自600mg剂量组）。其中最常见的不良事件是恶心，最常见的严重不良事件是克罗恩病病情加重。无死亡病例的发生。

在这项短期研究中，在诱导活动性克罗恩病患者临床缓解方面，risankizumab比安慰剂组显示了更好的有效性。

Lancet 2017;389:1699-1709

打造更好的机器人：人工智能辅助人类

美国耶鲁大学的Shirado等人发现，人工智能（AI）机器人（bots）的加入改善了人类群体和个体玩家的表现。

一定的随机性可能帮助实现全局优化。在实验中，人类和机器人共同完成网络涂色游戏。4000名受试者被嵌入230个网络，每个网络有20个节点。研究人员有时添加3个机器人至网络中。这些机器人经编程后具有不同水平的行为随机性和位置（外周、中心或随机位置）。

具有少量随机噪音且位于中心位置的机器人使中位问题解决时间加速了55.6%。行为随机性在以下两个方面发挥作用：使连接了机器人的人类的任务更加简单；因与机器人共同工作而游戏表现得到改善的人类，之后影响了其他人类玩家的表现，因此产生了有益的级联效应。

Nature 2017;545:370-374

抗衰老：长端粒有助对抗年龄相关心脏病

美国格拉德斯通心血管病研究所的Theodoris等人发现，在携带人类基因突变的小鼠中，端粒缩短导致了钙在心脏瓣膜和血管内的沉积。

CAVD可引起钙在心脏瓣膜和血管内累积，在人类中可由NOTCH1基因的一对等位基因之一突变引起。然而，NOTCH1基因杂合的小鼠仍可避免发生该病。实验室小鼠通常有比人类更长的端粒。研究者认为，更长的端粒保护小鼠免于发生年龄相关疾病（如CAVD）。研究者建立了一个新的小鼠模型：有更短的端粒；NOTCH1基因的一个拷贝缺失。

在NOTCH1单一等位基因不足性小鼠中，端粒缩短足以引起年龄相关心血管疾病。此外，端粒长度可解释疾病严重程度的变异。具有最短端粒的小鼠出现最大程度的心脏损害。这些结果揭示了端粒长度在年龄相关人类疾病小鼠模型中的关键作用。

J Clin Invest 2017;127:1683-1688

三联疗法的单吸入器可降低COPD加重率

英国曼彻斯特大学的Vestbo等人比较了丙酸倍氯米松、富马酸福莫特罗和格隆溴铵（BDP/FF/GB；固定剂量的三联疗法）（fixed triple）、噻托溴铵与BDP/FF联合噻托溴铵（开放三联疗法）（open triple）的疗效。

在这项双盲、平行组、随机、对照临床试验中，共有2691名受试者接受固定三联（n=1078），噻托溴铵（n=1075）和开放三联（n=538）治疗。在中重度COPD加重率方面，固定三联是0.46，噻托溴铵组是0.57，开放三联是0.45；固定三联组优于噻托溴铵组（P=0.0025）。在52周时给药前 FEV1的变化方面，固定三联组优于噻托溴铵（P＜0.001），并且非劣于开放三联组（P=0.85）。在不良事件方面，固定三联组有594名受试者（55%），噻托溴铵组有622名受试者（58%），开放三联组有309名受试者（58%）。

对于FEV1小于50%、有加重史、有症状的COPD受试者，与噻托溴铵相比，固定剂量的三联疗法具有临床获益。

Lancet 2017;389:1919-1929

IL-10抗炎机制被阐明

目前，关于IL-10抗炎活性的分子基础仍知之甚少。最初的感染识别主要由组织常驻巨噬细胞介导。在巨噬细胞活化过程中代谢谱出现了巨大改变：在脂多糖激活巨噬细胞中，细胞代谢转向糖酵解；在IL-4激活巨噬细胞中，代谢转向氧化磷酸化。

美国耶鲁大学医学院的Ip WKE等人发现，IL-10可对抗炎症刺激诱导的巨噬细胞代谢谱转变。IL-10抑制脂多糖诱导的葡萄糖摄取及糖酵解，并促进氧化磷酸化。此外，IL-10通过诱导哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂——DDIT4，抑制mTOR活性。因此，IL-10促进线粒体自噬，该自噬可清除功能障碍的线粒体。在结肠炎小鼠模型和IBD患者中，在无IL-10信号转导的情况下，巨噬细胞累积受损的线粒体，这导致了炎症小体激活和IL-1β产生的调节障碍。

Science 2017;356:513-519

抗体对抗脂肪，点燃代谢

虽然雌激素随后的下降很大程度上可解释绝经期骨质丢失，但雌激素剥夺对内脏脂肪和全身代谢的影响仍不太清楚。为此，美国西奈山伊坎医学院的Liu P等人研究通过靶向FSH，是否可预防骨质丢失，并减少腹部肥胖和改善能量稳态。

一种靶向垂体激素FSH的β亚单位的多克隆抗体（称为Hf2）可增加小鼠骨量。该研究发现，在小鼠中，该抗体可大幅减少脂肪组织。该抗体还可引起白色脂肪细胞向棕色脂肪细胞转变（beiging），增加细胞线粒体密度，激活棕色脂肪组织，以及增强生热作用。这些作用均源自于该抗体与FSH的β亚单位结合。该研究揭示了同时治疗肥胖症和骨质疏松的潜在机会。

该研究发现，给予小鼠一种特殊抗体不仅可增加骨量，也可对抗增重。

Nature 2017;546:107-112

慢性炎症竟导致SLE/RA女性生男孩少

瑞典卡罗林斯卡学院Elizabeth V. Arkema等人对系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿关节炎（RA）患者所生后代的性别比进行研究，结果发现这两种疾病的女性生男孩比率低。

共有661例SLE和1136例RA女性在她们首次分娩前被纳入研究。其中，SLE患者分娩1401名婴儿，RA患者分娩2674名婴儿。与一般人群相比，SLE或RA的女性首胎分娩男婴的概率低（RR=0.92，95%CI：0.85～1.00；RR=0.93，95%CI：0.87～0.99）。在各胎中分娩男婴的比例也低于一般人群，但在RA患者中未达到统计学意义。

研究提示SLE或RA的患者分娩男婴的概率较一般人群低，研究人员表示这可能是慢性炎症通过妊娠早期流产影响了出生性别比例。

ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY 2017；69：143-147

妊娠期女性发生RA的风险因素

丹麦国家血清研究所K T Jørgensen等人对妊娠与类风湿关节炎（RA）发病关系的研究显示，妊娠剧吐、妊娠高血压和先兆子痫是女性患RA的风险因素。

对丹麦全国440万人（出生于1935～1989年）的生育史及随后发生RA的情况分析发现，只生一个孩子的女性和首次生育时年龄小的女性RA发生风险增高（可能由于社会经济原因导致RA）。妊娠剧吐（RR=1.70)、妊娠高压（RR=1.49)、先兆子痫病史(RR=1.42)增加女性RA发生风险（可能由于这些女性对妊娠的免疫耐受不佳或胎儿微嵌合体导致RA）。

Annals of the Rheumatic Diseases 

不良妊娠结局增加女性发生类风湿关节炎的风险

美国华盛顿大学Kimberly K.Ma MD等人发表文章，研究发现既往生产极低出生体重（VLBW ，<1500克）婴儿或超低出生体重(ELBW，<1000克) 婴儿的母亲发生RA风险增加，尤其是RF阳性者。这些相关性反应了妊娠并发症和RA的共同风险因素。

研究对202例RA患者和1102例健康对照组分析，结果发现既往生产ELBW婴儿的母亲RA发生风险增加(RR=3.7)。既往生产VLBW(RR=4.0)和ELBW(RR=5.5)婴儿的母亲RF阳性RA发生风险增高。既往低出生体重（LBW）婴儿和早产（PTB）在RA病例中很常见，但与对照相相比无统计学差异。

Arthritis & Rheumatism 

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