 高纤维饮食可以降低每天的胰岛素需求，并减少糖尿病风险。 β细胞的重新编程及相关并发症是研究糖尿病（diabetes mellitus，DM）的表观遗传机制的新思路。最新证据发现糖尿病和组蛋白脱乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）可能有某种联系，因为组蛋白去乙酰化酶抑制剂促进β细胞的分化、扩散及功能的调节作用，以及提高胰岛素抵抗。另外，肠道细菌和饮食导向的产品可以改变宿主表观基因型。在糖尿病患者体内发现产丁酸盐细菌丰度下降和丁酸盐的菌群水平较低。丁酸盐是一种短链脂肪酸，通过纤维素被肠道细菌发酵产生，并且被证实可以当作HDAC抑制剂。此文献综述了丁酸盐用于治疗1型和2型糖尿病的药理价值及战略。 1 丁酸盐：预防的合理性 丁酸盐是由纤维素在人及啮齿动物大肠中发酵而来。曾有报道丁酸盐可作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)-并且没有毒副作用。它的HDAC抑制作用的表现尤为突出。在许多癌症、非癌症和代谢紊乱的体内体外实验中被发现。丁酸盐激活胚胎干细胞中的早期胰腺发育基因，并且促进β细胞的分化和大鼠胰岛细胞系中胰岛素基因的表达。近期，有研究显示丁酸盐可以保护β细胞并且可以通过修饰年轻糖尿病大鼠体内的p38/ERK MAPK（细胞外调节蛋白激酶extracellular regulated protein kinases,ERK，分裂原激活的蛋白激酶mitogen activated protein kinases，MAPK)信号通路来促进葡萄糖稳态。此外，高纤维的饮食可以降低每天的胰岛素需求，并且减少糖尿病风险。丁酸盐还可以帮助减肥，降低空腹血糖和胰岛素敏感性，提高（高脂肪饮食诱导2型糖尿病小鼠）能量消耗和代谢。值得注意的是，糖尿病患者体内的丁酸盐和产丁酸盐的肠道菌比正常人的水平少，也证实了患β细胞自身免疫的儿童大肠内丁酸盐的肠道菌群浓度较低。丁酸盐在药理学方面也具有明显优势，比如抗炎、抗癌、抗氧化和免疫调节，对临床试验的研究提供了丰富有价值量的信息。最近的文献报道，丁酸盐可以平衡体内多种调控基因和蛋白的表达，进而直接或间接地参与葡萄糖代谢以及抑制糖尿病发病机理。所以，丁酸盐维持并微调不同的分子信号通路起到的作用不容忽视。比如提高胰岛素转录和翻译，预防β细胞凋亡;增加β细胞分化、增殖功能；抑制糖质新生和肝糖分解。丁酸盐是治疗糖尿病的最有潜力的分子之一。需要在以后的临床试验和研究中进一步挖掘其价值。 2 丁酸盐和HDAC抑制剂：干预1型糖尿病的分子机制 胰十二指肠同源框1(The pancreatic duodenal homeobox 1，PDX1)在早期胰腺发育期合成，并且在祖细胞分化成内分泌和外分泌细胞过程中发挥重要的作用。在胰腺中，正常生理情况下，HDAC的表达受到了严格的控制，但是HDAC的过表达可能参与了糖尿病的发病机理。另外，HDAC4,5和9被发现是胰岛β细胞和δ细胞谱系的关键调节因子。另一个研究发现，在临床胰岛移植和1型糖尿病患者体内，HDAC1和HDAC3能够保护β细胞质量和功能。但是，不同的HDAC型的不良反应以及对β细胞的功能的影响并没有完全被了解。HDACi还能增强和维持胰腺内分泌表达。丁酸盐激活了胚胎干细胞早期胰腺生长基因，并且提高了β细胞的分化和大鼠胰岛细胞群内胰岛素基因的表达。在试验中，HDACi被发现可以通过调节增殖及凋亡来提高内分泌细胞池。丁酸盐的活跃作用促进了人体胰岛的胰岛素基因表达。HDACi促进β细胞合成、增殖、分化和功能机制。丁酸盐可以提高ERK磷酸化和调节MARK通路，从而促进细胞增殖。最近，我们报道过在糖尿病大鼠中丁酸盐通过调节p38/ERK MAPK信号通路来保护β细胞，并提高了葡萄糖代谢的稳定性。在隔离的β细胞中，HDACi提高了组蛋白H4的乙酰化作用，且没有任何毒副作用。HDACi通过阻止1L-1β引诱的NF-κB的激活和凋亡信号，缓解了β细胞功能紊乱。 葡萄糖激活了胰岛素的转录和释放，HDAC的过表达会抑制以上的转录因子的激活。HDAC会通过降低特定转录因子的表达或者活性来扰乱β细胞分化。胰岛素基因的转录调节主要受到组蛋白H4乙酰化的调控。有报道称HDACi治疗提高了低血糖水平下的胰岛素表达，反之，胰岛素的释放受到较小影响。另外，HDACi通过调整糖尿病发展中的免疫应答来抑制病毒诱导的1型糖尿病的发展。有发现称，一种叫做伏立诺他的HDACi保护β细胞并且通过单独的核染色体机制阻碍了糖尿病发展。 炎症和氧化压力是机体对慢性高血糖的反应，而这最终导致了β细胞凋亡和功能紊乱。许多研究表明丁酸盐可能影响宿主的免疫和炎症反应。通过抑制HDAC来抑制NF-κB的激活是丁酸盐参与抗炎的最常见的机制。NF-κB调节某些基因的表达，这些基因编码包括促炎细胞因子、趋化因子、诱导一氧化氮合酶、cox-2和粘附因子。丁酸盐的抗炎作用主要应用于对NF-κB的抑制，减少髓过氧物酶和COX-2的表达。总之，丁酸盐可以促进β细胞的分化、增殖、胰岛素表达及释放，以及抑制β细胞凋亡。 3 丁酸盐和HDAC抑制：干预2型糖尿病的分子机制 2型糖尿病与胰岛素抵抗和β细胞失常有关。新证据证明表观遗传学机理和β细胞重组在2型糖尿病中起到重要作用。最近的研究发现丁酸盐水平和丁酸盐细菌群在糖尿病患者体内水平较低。HDAC4/5的激活降低了GLUT4调节的小鼠肌肉及肝脏中的葡萄糖代谢。糖稳态的重要过程——糖异生，被认为是由HDAC调节的。HDAC1诱导干细胞核因子4a的表达以及FOXO1的脱磷酸化作用，从而导致磷酸烯醇丙酮酸盐羧基酶的表达和肝脏中的糖异生。IIa 型HDAC的缺失抑制了FOXO定向糖异生基因并且降低了血糖，导致糖原堆积。在2型糖尿病鼠模型中，对IIa型HDAC的抑制改善了高血糖，表明IIa型HDAC调节葡萄糖-6-磷酸的表达和随后对糖异生的影响。 胰岛素信号在血糖的调解中起到重要作用，主要通过葡萄糖进入外周组织和促进肝脏中肌糖原合成。一旦胰岛素和受体结合，磷酸基团和酪氨酸就会结合到目标蛋白，包括胰岛素受体基质（IRS）。近期报告显示在糖尿病小鼠的肝脏细胞中，HDAC2可以结合到IRS-1，引起IRS-1的乙酰化作用和酪氨酸磷酸化作用。另外，通过核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）干扰技术得到的HDACi或者HDAC的沉默表达增强了IRS-1的乙酰化作用，从而引起胰岛素抵抗的部分减弱。I/II型HDACs的药理学抑制作用促进了腺苷酸激活蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase, AMPK ） 活性，对糖尿病治愈有积极作用。高纤维饮食同样激活了肝脏中的AMPK，也是丁酸盐对糖尿病起积极作用的其中一个机制。不仅如此，高纤维的摄入还提高了饱腹感，降低体重、血糖和胆固醇，这些作用主要和丁酸盐复杂的染色质依赖和独立的药理学作用相关。近期报告称，在高脂肪饮食导致的2型糖尿病小鼠中，丁酸盐可以改善骨骼肌的线粒体功能失调和胰岛素抵抗。丁酸盐和其他HDACi提高胰岛素敏感性和代谢失调，主要靠染色体依赖的复杂分子机制。 另一方面，β细胞的功能失调和损伤是2型糖尿病发展的主要因素，包括在慢性糖尿病情况下各个调节蛋白的表观遗传变化。所以，遗传表观性的改变重新编程了内分泌胰腺和生产胰岛素原以及提高的胰高血糖素水平和/或者β细胞死亡。现有文献报告2型糖尿病中多个β细胞转录因子的失活，可能是导致β细胞失调及死亡的原因。丁酸盐减轻了代谢压力以及提高了β细胞的功能，保护了肥胖怀孕小鼠中的β细胞不受炎症反应影响，同时对新生小鼠无毒副作用。许多实验分析了表观遗传，比如2型糖尿病组及对照组的DNA甲基化和组蛋白修饰。所以对表观遗传谱的深入了解可以帮助提高β细胞功能恢复，以治疗或者预防糖尿病。 HDACi包括丁酸盐可以降低糖尿病相关的低程度炎症反应。另外，三丁酸甘油酯可以减弱肥胖相关炎症反应和高脂肪饮食小鼠体内的胰岛素抵抗。丁酸盐抑制NF-κB的活化和产生，IFN-γ信号以及上调PPARγ。在炎症反应中NF-kB活化促进了HDAC3活性，抑制了PPARγ功能，但是在肥胖大鼠中HDACi可以恢复PPARγ的功能。另外，丁酸盐和其他短链脂肪酸作用于它们的自由脂肪酸受体1和2，并且调节了炎症反应和免疫应答。近期的实验证据证明丁酸盐通过FFA2和FFA3受体促进了胰高血糖素样肽-1的释放，以及饱腹感的提高。总之，丁酸盐可以为患者减少疾病带来的经济负担及降低并发症，对发展中国家糖尿病患者的医药费用起到了减负的作用。 参考文献：Epigenomics |
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