 在脑卒中啮齿类动物模型中起作用的神经保护药物，到临床试验时却失效，这是为什么？美国麻省总医院的Elga Esposito等通过研究证实，夜间活动的啮齿类动物和白天活动的人类相反的昼夜节律可能是导致这种转化失败的因素。 几乎所有脑卒中神经保护药物的实验均在白天进行，而啮齿类动物在白天通常不活动。相比之下，由于需要确定发病时间，临床试验主要招募白天（活动期）发生脑卒中的患者。在5个涉及9560名缺血性脑卒中患者的大型神经保护药物临床试验中，只有664人在夜间（晚上10点到早上7点之间）发生脑卒中。  Elga Esposito等研究人员在局灶性脑缺血的小鼠和大鼠模型中测试了三种独立的神经保护方法：常压高氧、自由基清除剂αPBN和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）拮抗剂MK801。这三种治疗方法都能减少脑卒中鼠模型白天（非活跃期）的梗死，但对夜间（活动期）脑卒中鼠模型无效，这与临床试验中大多数脑卒中发生的阶段（活跃期，白天）相匹配。激光散斑成像显示，活跃期（夜间）小鼠脑缺血半影区较非活跃期（白天）小鼠狭窄。所谓半影区是介于梗死灶和正常组织之间的移行区域。而较小的半影区与较低的死亡细胞密度和12~72小时的梗死面积进展减少有关。αPBN和MK801仅在“非活跃期”神经元中减少神经元死亡。 （局部脑缺血后，半影区比较。a.激光散斑成像，半影区。d.12~72小时的梗死进展。ZT15-21，夜间，活跃期；ZT3-9，白天，非活跃期。注：ZT （zeitgeber time）是由实验室所订的环境时间，在节律研究中人为控制光照。） 本研究指出了目前使用的啮齿动物模型和人类脑卒中患者之间的根本区别。这些发现表明，在脑卒中和中枢神经系统疾病的转化研究中，必须考虑昼夜节律对神经保护的影响。然而，昼夜节律差异并不是临床转化失败的唯一原因，啮齿动物模型的其他方面，包括年龄、高血压和代谢性疾病，也与临床人群不匹配，研究昼夜节律与年龄和合并症之间的相互作用是有必要的。此外，该研究表明，昼夜节律影响半影区，但这种影响的潜在机制仍不清楚。 参考文献：Nature 2020;582:395-411
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