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在肺癌替尼药物百家争鸣的时代，有一个药虽未国内上市，但已名扬肺癌界，这就是拥有钻石靶点ALK/ROS1的靶药劳拉替尼，又名Lorlatinib，代号3922，有的也称为洛拉替尼。 该药之所以称为王牌，是因为其在ALK和ROS1领域，都是可以作为耐药耐药再耐药之后最终保底的药物。是此类患者最终赖以生存的最大底牌。且加之该药的强大入脑属性，也是王牌升级的标配。 但是这样一个王牌好药迟迟未在国内、外上市，近日传来好消息，9月21日日本批准辉瑞制药有限公司的第三代ALK抑制剂Lorlatinib（商品名LORBRENA®）上市，适用于对ALK抑制剂治疗后进展或不能耐受，间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。 药物简介 劳拉替尼是辉瑞研发生产，作用多样且效果强大。其对克唑替尼及第二代ALK抑制剂耐药的肺癌有效，而且，由于其血脑屏障通透性高，对发生中枢神经系统转移的非小细胞肺癌可发挥较好的效力。适用于治疗ALK阳性和ROS1阳性晚期NSCLC，FDA授予其突破性疗法和孤儿药地位，目前已经向FDA提交上市申请，处于NDA阶段。 （图片来源网络） 今天小编汇总了劳拉替尼一线以及≥二线治疗ALL/ROS1阳性患者的临床疗效，特别是脑转移的患者的疗效并对其耐药机制也开展了探讨，此外还分享了使用劳拉替尼的案例，对该药感兴趣的病友可以和我们直接联系。 劳拉替尼之ALK靶点 1、劳拉替尼强势守住ALK耐药后的最后防线！ lorlatinib新药申请的提交是基于一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验第二阶段的数据。该试验评估了在不同队列中接受治疗的患者的疗效。Ⅰ期纳入了54例ALK或者ROS1阳性的NSCLC患者，多数患者都是经反复治疗或有CNS转移的ALK+/ROS1+NSCLC。Ⅱ期临床试验纳入了275例ALK+或ROS1+晚期NSCLC患者，大多数患者都具有脑转移并且都进行过ALK类药物的治疗甚至是化疗，采用劳拉替尼100mg qd治疗，分析整体ORR以及脑部病灶的ORR。 Ⅱ期根据既往治疗的线数不同分为EXP1（未做过治疗）、EXP2(之前只用过克唑替尼)、EXP3（3A之前用过克唑替尼+化疗，3B之前用过非克唑替尼的ALK TKI±化疗）、EXP4（之前用过两类TKI抑制剂和或化疗）及EXP5（三类ALK抑制剂和或化疗）。 Ⅰ期试验结果： 劳拉替尼治疗之前接受过≥2种ALK-TKI的NSCLC患者的ORR为42%。 Ⅱ期试验结果： （1）对于初治的ALK阳性的非小细胞肺癌患者，客观缓解率达到90%，疾病控制率达到97%； （2）Lorlatinib二线或三线治疗59位使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者，客观缓解率高达69%； （3）对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者，lorlatinib作为三线甚至五线药物使用，客观缓解率依然达到39%。 总之，无论之前使用过几种TKI靶药包括化疗，劳拉替尼始终能够作为ALK耐药最终保底的药物。 而且，这种耐药后的劳拉替尼使用似乎并不依赖于是否有ALK继发突变。 亚组分析显示，对于克唑替尼耐药而且未使用过其它ALK抑制剂的患者，是否检出ALK二次突变对Lorlatinib的疗效没有影响，无ALK突变ORR 72.1%，有ALK突变ORR 73.3% 2、劳拉替尼在各线表现出强劲的颅内控制力！ 列1：Lorlatinib一线治疗ALK阳性患者中的ORR为90%，颅内总缓解率为75% 队列2和3A：对于既往以克唑替尼治疗过的ALK阳性患者，不管是否有过化疗，Lorlatinib治疗的总缓解率为69%，颅内总缓解率为68% Lorlatinib治疗各组脑转移疗效。脑部总体ORR评估，EXP2组为60%，EXP3是56%，EXP4是43%，EXP5是50%。如果以脑部单一靶病灶为研究对象，疗效率更高。但似乎单用克唑替尼组的优势未完全拉开，有待探讨。 3、Lorlatinib治疗ALK阳性的NSCLC患者案例 病情简介： 患者，女，40岁，无吸烟史，2015年5月确诊为晚期肺腺癌（T4N2M1b）。 既往治疗： （1）顺铂联合吉西他滨一线治疗，2015年10月，疾病进展，基因检测发现EML4-ALK融合。 （2）克唑替尼治疗：于是开始克唑替尼治疗，在2016年1月实现了部分反应。但是4个月后，病人的病情进展，肝部出现了转移灶。 （3）色瑞替尼：患者于是开始服用二代ALK-TKI色瑞替尼，直到2016年12月，由于胃肠道毒性而中断治疗。 （4）布加替尼治疗：2017年1月，经过了部分胆囊切除术，开始使用另外一种二代ALK-TKI Brigatinib布加替尼（AP26113），病人的病情一直很稳定，直至2017年5月，右肾上腺出现孤立性的进展。由于这个病灶是局部进展，因此病人在2017年的7月进行了肾上腺的切除手术。2017年10月，病人恢复使用布加替尼。当时的情况比较糟糕，病人全身转移，脑部和腹膜淋巴结都出现了新的病灶。基因检测发现了R1192P和G1202R突变，且这两个突变是顺式突变。 劳拉替尼治疗： 2017年10月18日，患者开始接受lorlatinib治疗。两个月后，增强CT的全身扫描确定了治疗效果非常好，病人达到了完全缓解，也就是所有可见病灶都消失了。
劳拉替尼之ROS1靶点 1、Lorlatinib治疗ROS1融合：ORR为36%，克服克唑耐药 其中大约2%的NSCLC患者， 3.3%的肺腺癌患者出现ROS1融合，与ALK基因突变类似，出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。Lorlatinib作为ALK/ROS1的TKI，针对ROS1融合的NSCLC患者，也展开了相关的临床研究。 在ESMO 2017年会上报道了Lorlatinib治疗ROS1阳性NSCLC的Ⅱ期临床研究，该研究纳入了47例ROS1阳性NSCLC患者，接受Lorlatinib治疗，100mg每天一次，其中25例患者合并脑转移，34例患者既往接受过克唑替尼治疗。 结果显示，Lorlatinib治疗ROS1融合的患者总有效率ORR为36%，颅内有效率为56%。一年无进展生存率48%。其中有效缓解的17例患者中有71%无进展生存期大于6个月。 从试验结果看出，Lorlatinib治疗ROS1阳性NSCLC的疗效不算突出，但对于脑转移患者的疗效相当不错。
在2018 WCLC上，进一步报道了Lorlatinib治疗ROS1阳性NSCLC的Ⅱ期临床研究的亚组分析。未接受克唑替尼治疗的ROS1+患者，接受劳拉替尼治疗后，ORR为61.5%，1例患者CR，7例患者PR，中位PFS为21个月。
在未经克唑替尼治疗的脑转移ROS1+患者中，颅内有效率为66.7%，3例患者CR，1例患者PR。
在经克唑替尼治疗的ROS1+患者中，ORR为26.5%低于未经克唑替尼治疗的患者组（ORR:61.5%），中位PFS为8.5个月低于未经克唑替尼治疗的患者组（PFS:21个月），2例患者CR，7例患者PR。
令人惊讶的是，在经克唑替尼治疗的脑转移ROS1+患者中，颅内有效率为52.6%，8例患者CR，2例患者PR。
2、Lorlatinib治疗ROS1融合案例分享 病情介绍： 患者，男，63岁，无吸烟史。2010年8月，确诊为IV期肺腺癌，基因检测显示EGFR，ALK，KRAS，PI3K，BRAF，HER2突变均阴性， 既往治疗： （1）顺铂联合吉西他滨和PARP抑制剂iniparib（NCT01086254）：2010年9月开始一线治疗，方案为顺铂联合吉西他滨和PARP抑制剂iniparib。治疗进行至第6周期，显示有疗效PR。 （2）培美曲塞：2012年4月肺部疾病进展，在2012年4月至2013年9月共17次培美曲塞治疗，化疗后发现双侧肺部进展，基因检测发现ROS1融合。 （3）克唑替尼：患者开始接受克唑替尼（每天两次250 mg）进行三线治疗。治疗开始后几天，先前的咳嗽症状消失，治疗40天后CT扫描显示出明显的胸部反应，实质病变尺寸明显缩小。在克唑替尼治疗的22个月内，疾病控制和出色的临床耐受性持续存在。 Lorlatinib治疗： 2015年7月发现疾病进展，基因检测发现ROS1的S1986Y/F突变，换则会入组lorlatinib活性的I / II期临床试（NCT01970865）。于2015年12月初开始，对患者进行Lorlatinib给药，每日100mg，用药12周后,CT显示疾病缓解。在治疗六个月后（2016年6月），疾病仍然受到控制，没有任何进展迹象。
劳拉替尼耐药 目前劳拉替尼的耐药后的处理机制已经有很多研究人员在总结，特展示于下，感兴趣的患者朋友可自行下载。
来源于：希望树 Lorlatinib治疗ROS1融合耐药案例分享 新英格兰医学杂志报道了一名患者治疗经过。该患者首先使用克唑替尼，耐药后检测发现了C1156Y，但是这个患者对二代ALK抑制剂没有应答，不得已使用Lorlatinib，但是后面新出现的L1198F导致对Lorlatinib耐药，看似山穷水尽，却不曾想患者同时存在C1156Y和L1198F突变，造成了三代劳拉替尼耐药后重回一代ALK-TKI的逆转，患者肝功能衰竭得到解决。
 综上所述，Lorlatinib这款针对ALK/ROS1的靶向药目前还未上市，但是针对既往接受过ALK抑制剂治疗失败的患者以及ROS1阳性的NSCLC患者都有不错的疗效。最重要的是该药可以有很强的入脑效果，针对脑转移的患者更是效果不错，对该药感兴趣的病友可以和我们直接联系。 |
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