【原】乳腺癌必看！四大新药新方案

找药宝典 2020-11-17

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2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在德国慕尼黑已完美落幕，其中报道了4项乳腺癌的重大研究进展，今天小编给大家一一阐述，绝对不容错过。

Impassion130：阿特珠单抗联合化疗一线治疗三阴乳腺癌

三阴性乳腺癌的治疗进展一直以来乏善可陈。当前，免疫治疗在多个瘤种领域中的研究全面开花，然而免疫治疗对乳腺癌的治疗效果仍处于探索阶段。本届ESMO大会上公布了阿特珠单抗治疗三阴性乳腺癌的临床研究IMpassion130的结果，数据令人鼓舞。

Impassion130是一个随机、双盲的试验，纳入了既往未接受全身性治疗的晚期TNBC患者，治疗组接受PDL1单抗联合化疗：阿特珠单抗atezolizumab（840mg，IV，第1及15天给药）+白蛋白紫杉醇（100mg/m2，IV，第1、8及15天给药），28天为一周期；对照组接受安慰剂联合白蛋白紫杉醇（给药方式同前）治疗。主要终点指标为PFS（无进展生存期）及OS（整体生存期），次要终点指标为ORR（客观缓解率）、DOR（缓解持续时间）和安全性。

两组的1年PFS率为24%（阿特珠单抗组）及18%（安慰剂组），P＜0.01，有显著性差异。但OS无差异。以PDL1表达（≥1%为阳性，＜1%为阴性）进行分层，得出PDL1阳性患者1年PFS率的疗效更佳（阿特珠单抗29% vs 安慰剂16%，P＜0.01），中位生存期（OS）从15.5个月提高到25个月（HR=0.62）。另外，阿特珠单抗组2年OS发生率比安慰剂组多了17%（54% vs 37%）。

安全性方面，两组常见的不良反应（adverse event，AE）发生率相似。最常见的≥3级AEs为：中性粒细胞减少、周围神经毒性、疲劳及贫血。阿特珠单抗组的≥3级AEs发生率比安慰剂组高2%，其中包括外周神经毒性（6% vs 3%）。

综上，一线免疫治疗可以让晚期TNBC患者的1年PFS率提高（多了6%）。对于PDL1阳性患者，无论是在PFS或OS上免疫治疗的获益都更明显（1年PFS率提高13%，OS延长9.5个月，2年OS率提高17%）。另外，免疫治疗（阿特珠单抗）的安全性也较好，患者耐受性良好。

由于TNBC免疫原性也更强，对免疫检查点抑制剂相对敏感。早期小型临床试验中， Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇一线治疗缓解率67%、二线25%、三线以上28%，在本试验结果的进一步验证下，免疫联合化疗有望成为TNBC患者新的有效治疗方案。

PALOMA-3：探究Palbociclib联合氟维司群与氟维司群单药对内分泌治疗进展乳腺癌疗效对比

内分泌耐药是乳腺癌治疗面临的困境之一，大量的基础实验深入研究了原发性和获得性内分泌抵抗的机制，但临床中针对这些机制对抗内分泌耐药的努力大多都宣告失败。2018ESMO大会公布了相关PALOMA-3最新OS结果，引起了广泛的关注。

PALOMO-3研究是一项III期随机、双盲、平行、国际多中心研究，入组人群为521例绝经前/围绝经期/绝经后既往内分泌治疗进展HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，随机2：1入组氟维司群联合palbociclib（347例）和氟维司群+安慰剂（174例）

结果分析显示氟维司群联合palbociclib和氟维司群单药组相比，OS在总人群中并未达到统计学差异（HR 0.81;95%Cl,0.64-1.03;P=0.043），联合组较单药组OS延长将近7个月（6.9个月），具有临床意义。

在既往内分泌治疗敏感的亚组人群分析中，我们看到palbociclib+氟维司群对比氟维司群OS 为39.7 months (95% CI, 34.8 to 45.7) VS 29.7 months (95% CI, 23.8 to37.9) ，HR=0.72(95% CI, 0.55 to 0.94),OS 显著延长了10个月。

氟维司群+CDK4/6 抑制剂联合治疗通过分别作用于两条独立的癌细胞增殖途径进行靶向治疗，对于内分泌治疗后病情仍发生进展的患者是一个合理的选择。PALOMA-3研究初步分析结果显示，氟维司群联合palbociclib组较氟维司群单药组显著延长PFS。本研究中OS获益的趋势进一步支持了氟维司群联合CDK4/6抑制剂的治疗地位。

SOLAR-1：探究Alpelisib联合氟维司群与氟维司群单药治疗乳腺癌的疗效对比

PI3K通路是调控细胞代谢、生长、生存和迁移的重要信号通路，它在癌症发展中也起到重要作用。在HR+晚期乳腺癌中，PI3K通路的改变是肿瘤恶化、疾病进展和产生治疗耐药性的最常见原因。约72％的乳腺癌患者为HR+/HER2-型，而这其中大约有40％的HR+晚期乳腺癌患者携带发生在PI3K蛋白的α异构体上的PIK3CA突变。到目前为止，还没有任何针对这种突变的PI3K抑制剂乳腺癌疗法获得批准。因此，患者们急需一款新的疗法为她们带来治疗选择。

2018ESMO公布了一个在研PI3K抑制剂BYL719（alpelisib）与氟维司群（fulvestrant）所构成的组合疗法，在针对携带PIK3CA突变的HR+/HER2-型乳腺癌患者的全球范围3期试验SOLAR-1中获得积极结果。

SOLAR-1是一项全球性、随机、双盲对照的III期临床研究。572名接受AI治疗后/中进展的HR+HER2-晚期乳腺癌，在进行PIK3CA检测后分为突变和未突变两组，再分别随机接受① Alpelisib 300mg qd+氟维司群 500mg 或②安慰剂+氟维司群500mg治疗。研究的主要终点是携带PIK3CA突变患者的无疾病进展时间（PFS），次要终点包括总生存（OS），总体缓解率（ORR），临床获益率以及安全性。

试验结果显示，联用疗法组的中位PFS为11个月（95% CI: 7.5-14.5个月），而对照组为5.7个月（95% CI: 3.7-7.4个月），且是否接受过芳香酶抑制剂治疗并不影响该结果。ORR结果显示，Alpelisib联合氟维司群的总体缓解率显著优于单药氟维司群，26.6% vs 12.8%，P=0.0006。

研究结果表明，与具有PIK3CA突变的HR+/ HER2-晚期乳腺癌患者单独内分泌治疗相比，氟维司群添加PI3K抑制剂alpelisib几乎使无进展生存期中位数翻倍。氟维司群作为晚期乳腺癌的最新标准，被越来越多的靶向治疗联合应用作为标准对照。氟维司群联合PI3K 抑制剂又给我们增添了新的选择。

ACE：探究西达本胺联合依西美坦与依西美坦单药治疗HR+晚期乳腺癌的疗效对比

西达本胺（Chidamide）为一类口服、高活性的亚型选择性HDAC抑制剂，临床前研究发现，西达本胺联合内分泌治疗对体外模型细胞及移植瘤动物模型具有生长抑制协同效应。经过II期临床研究证实，西达本胺联合依西美坦可以改善晚期患者的PFS。基于此，江泽飞教授牵头全国22家中心进行了“西达本胺联合依西美坦治疗HR+晚期乳腺癌的III期临床试验”

试验共纳入365例HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者，按2：1比例随机分配到接受西达本胺（30 mg）或安慰剂联合依西美坦治疗组。主要研究终点为PFS，次要研究终点包括总生存期（OS）、缓解持续时间（DoR）、ORR、CBR以及安全性

结果显示，西达本胺联合依西美坦治疗组中位PFS为7.4个月（95％CI，5.5-9.2）,对照组为3.8个月（95％CI，3.7-5.5），客观缓解率和临床获益率方面也均优于对照组，ORR分别为18.4％和9.1％（P = 0.026），CBR分别为46.7％和35.5％（P = 0.034）。联合治疗组OS尚未达到，对照组OS为26.3个月。