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目前,肺癌的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)相关的耐药机制一直在探索中,这其中也包括MET信号通路的激活。而血管内皮生长因子(VEGF)会激活EGFR突变的肺癌细胞的MET信号通路。因此,抑制VEGF从而抑制信号通路的激活似乎能成为新的方向。本案例报告了贝伐单抗（Bevacizumab）联合厄洛替尼（Erlotinib）治疗EGFR突变的NSCLC患者在EGFR-TKIs耐药后的潜在疗效。 治疗经过 患者是一位60岁吸烟男性，体力状态评分（PS）为2。胸部X线和CT示肺内有肿块，右侧淋巴肿大、下肺多发淋巴结肿物及右侧胸腔积液，经支气管镜活检诊断原发性肺腺癌（Ct4N2M1A，IV期），基因检测结果为EGFR 19外显子缺失突变。 病人随后开始接受吉非替尼（250毫克/日）治疗，但吉非替尼治疗开始28天后，随着肿瘤体积的增大，他的症状进一步恶化，体力状态评分为3。 随后又进行了基因检测，除了之前的EGFR 19外显子缺失突变外，未检测到EGFRT790M突变，但荧光原位杂交（FISH）检测到MET扩增。由于身体情况太差，不适合进行化疗。虽然克唑替尼是潜在的MET抑制剂和ALK抑制剂，但与EGFR-TKI 联合治疗依然缺乏安全性方面的证据。而根据JO25567二期临床试验，贝伐单抗和厄洛替尼联合治疗已经被证实是可行的。 患者开始进行厄洛替尼（150毫克/日）开+贝伐单抗（15毫克每千克，每三周一次）联合治疗。21天后，随着肿瘤体积的缩小，他的症状逐渐改善，体力状态评分变好了，也没有严重的副反应。 但两个周期的贝伐单抗治疗后，他不幸跌倒骨折了，接受了面部骨折的切开复位和固定治疗，最终被迫放弃了这个有希望的联合疗法。 总结 EGFR-TKIs的耐药性包括EGFR次级突变（例如，T790M）、表型改变（如转化为小细胞肺癌）和旁路信号通路上调（MET扩增），而MET扩增占比大约5%-10%。临床前的报告表明，联合EGFR和MET抑制剂治疗是必要的，以克服MET扩增引起的耐药。然而，临床试验表明在联合应用EGFR和MET抑制剂治疗非小细胞肺癌患者中依然存在局限性。本案例第一次报告了潜在的贝伐单抗与厄洛替尼联合治疗EGFR突变的非小细胞肺癌的疗效，特别是在EGFR-TKI治疗后出现内源性耐药的患者中的的疗效。 在2018年美国临床肿瘤学会年会上报道了了一个三期的试验，该试验比较了贝伐单抗联合厄洛替尼与厄洛替尼单药治疗初治的携带致敏的EGFR突变非小细胞肺癌患者的疗效。贝伐单抗联合厄洛替尼组和厄洛替尼组中位无进展生存时间分别为16.9个月和13.3个月（HR0.605，p=0.0157）。该疗法已经被认为是一个新的一线方案，用于治疗EGFR突变的非小细胞肺癌患者。 |
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