【原】NTRK国内试验正式开展，“找药”助您免费领药

找药宝典 2020-11-17

展开全文

2018年11月26日,FDA批准Vitrakvi ®（larotrectinib、拉罗替尼），口服TRK抑制剂，用于治疗成人和小儿NTRK基因融合的实体瘤治疗。larotrectinib是FDA批准的第一个不区分肿瘤来源用于初始治疗的方法。后续的Entrectinib（恩曲替尼）正在优先审评。

目前通过平台的“同情用药”项目可以免费赴香港申领NTRK药物。近日，大陆地区终于开展了拉罗替尼针对成人实体瘤和儿童实体瘤的两项试验。至此，无论大陆、香港，NTRK融合患者都有机会免费获得拉罗替尼、恩曲替尼。

试验一：

NTRK融合基因阳性肿瘤患者口服TRK抑制剂LarotrectinibII期篮式研究

这项研究是为了验证不同类型的肿瘤对Larotrectinib的疗效。这些肿瘤必须存在一种特定的基因变化(NTRK1, NTRK2或NTRK3)。Larotrectinib是一种试验性的药物，可以阻止这些NTRK基因在癌细胞中的作用，因此可以用来治疗肿瘤。

试验分类：安全性和有效性

试验分期：II期

试验范围：国际多中心试验

主要终点指标：由独立放射学审查委员会测定最佳总缓解率

入组人数：国际多中心试验：总体140人中国13人

入组标准：

1.通过分子学方法检测除NTRK1、NTRK2或NTRK3融合基因的局部晚期或转移性恶性肿瘤。

2.受试者必须接受过适合其肿瘤类型和疾病分期的既往标准疗法，或者经研究者判断不太可能耐受相应的标准治疗或获得有临床意义的获益。

3.受试者必须有至少一个RECIST .1定义的可测量病灶。

试验二：

晚期实体瘤或原发性中枢神经系统肿瘤儿童患者口服TRK抑制剂larotrectinib I/II期研究

本研究是验证Larotretinib在儿童肿瘤患者中的安全性。该肿瘤必须存在特定(NTRK)基因改变。研究药物限制肿瘤细胞中NTRK基因的活性而治疗肿瘤。研究的第一部分(I期)验证儿童受试者中，剂量的安全性，药物在体内的吸收和改变，对于肿瘤的作用。第二部分(II期)主要目的是药物治疗的作用及其时长。

试验分类：安全性和有效性

试验范围：国际多中心试验

主要终点指标：1期：受试者发生不良事件的例数；I期，不良事件持续的时间；II期由独立放射学审查委员会测定最佳总缓解率

入组人数：国际多中心试验：总体159人中国5人

入组标准:

在C1D1，患者从出生至21岁间，有局部晚期或转移性实体瘤或原发性CNS肿瘤，且肿瘤复发、进展或对现有治疗无应答，没有标准的或可用的系统性治愈性疗法；或：刚出生及更大的婴儿，被诊断为恶性肿瘤且已有记录证实NTRK融合基因，肿瘤已进展或对现有疗法无应答，且无标准的或可用的治愈性疗法。或：研究者认为通过损伤外形手术或截肢才能实现完整手术切除的局部晚期IFS患者。

两项试验刚开展，有意向的患者可以在拜耳官网咨询报名。

▼

2018ESMO：

拉罗替尼更新的ORR达81%

拉罗替尼在国际上声名大噪基于两项试验数据。2017年ASCO会上公布了Larotrectinib的临床数据，并在2018年2月于新英格兰医学杂志上发表。

发表的数据共包含3个试验，包括成人I期研究，儿童I-II期研究，以及青少年和成人II期研究。共纳入55名患者，年龄从4个月到76岁不等，包括阑尾癌，乳腺癌，胆管癌，结直肠癌，胃肠道间质瘤（GIST），婴儿纤维肉瘤，肺癌，黑色素瘤，胰腺癌，甲状腺癌等17种肿瘤。这些患者都是通过检测确定属于NTRK1、NTRK2或NTRK3融合，之前接受过全身治疗。

试验的ORR达75％。1年随访时间，71％的患者持续响应，55％的患者无进展。尚未达到中位持续时间和无进展生存期。

在2018年10月21日德国慕尼黑举办的ESMO大会上，LOXO-101再次公布补充的新数据。更新数据一共纳入了67例患者。

ORR达到了81%，54例NTRK+的患者在使用Larotrectinib治疗后，17%患者达到完全缓解！

值得注意的是，下图可以看出Larotrectinib的反应持续时间长，有88%的病人持续反应时间超过半年，75%的患者超过了1年。从图中曲线来看还是呈现出很长的延缓趋势，也就是一旦起效后患者的疗效将会持久。

▼

FDA优先审评entrectinib用于治疗NTRK融合实体瘤和ROS1+NSCLC

无独有偶，2018.3 FDA授予entrectinib（恩曲替尼）突破性疗法认定，用于治疗NTRK阳性的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者的治疗，这些患者都是在接受既往治疗后疾病进展，或者没有可采用的标准治疗方法。与MSI-H的PD1适应症一样开启了以基因检测为方向的泛癌种治疗药物应用。

Entrectinib是一种口服的ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂，已经证明对5种激酶（TRKA，B和C；ROS1和ALK）有效，该药物在体外和体内实验中对NTRK1 / 2 / 3-、ROS1-和ALK重排的癌症均有活性。

I期临床试验数据

I期临床试验数据显示：24个可评估患者的ORR为79%，且该药起效较快，均在治疗的第1个月内起效。其中对NTRK基因融合的患者缓解率为100%，对ROS1基因融合的患者缓解率为85%，对ALK基因融合的患者缓解率为57%；其中1位脑转移患者也被治愈。

多项临床试验整合分析

基于多项临床研究的整合分析数据，包括II期STARTRK-2、3项I期（STARTRK-1、ALKA-372-001、STARTRK-NG）。数据显示：54例NTRK融合阳性实体瘤患者的总反应率（ORR）为57.4％，中位反应持续时间（DOR）为10.4个月。此外，中位PFS（无进展生存期）为11.2个月，中位OS（总生存期）为20.9个月。

在晚期ROS1阳性NSCLC 患者中，entrectinib的ORR为77.4％，中位反应持续时间（DOR）为24.6个月; 颅内客观反应率为55.0％。因此entrectinib获得FDA优先审评，适应症是作为对具有NTRK融合阳性局部晚期或转移性实体瘤的选定成人和儿童患者，以及具有ROS1阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

综合分析的结果显示，在10种实体肿瘤类型中均得到应答，无论在基线时有和没有CNS转移的患者。颅内ORR（客观反应率）为54.5％，其中超过25%的患者达到完全缓解。在几个亚组分析中，客观反应率是一致的，包括基线时有脑转移（50.0％，n=12）与无脑转移（59.5％，n=42）；NTRK基因融合类型-NTRK1（59.1％，n=22），NTRK2（0％，n=1）和NTRK3（58.1％，n=31）。

II期STARTRK-2篮子试验

在国际、多中心、开放标签、正在进行的II期STARTRK-2篮试验（NCT02568267）中，研究人员正在招募300名患有实体肿瘤的患者，他们的肿瘤基因检测后需要NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合阳性。主要终点是ORR；次要终点包括DOR，响应时间，临床受益率，颅内肿瘤反应，无进展生存期（PFS），中枢神经系统（CNS）PFS和总生存期（OS）。

I 期STARTRK-1试验

多中心，开放标签，剂量递增，I期STARTRK-1试验（NCT02097810）评估了美国和韩国的使用NTRK1/2/3、ROS1或ALK阳性实体瘤患者的每日连续给药方案。

研究人员通过标准剂量递增评估了Entrectinib的安全性和耐受性，并确定推荐的剂量的Entrectinib为每日400mg/m2。

I 期ALKA-372-001研究

多中心，开放标签，剂量递增，I期ALKA-372-001研究（NCT02097810）评估意大利患有TRK A/B/C、ROS1或ALK基因融合的晚期或转移性实体瘤患者的间歇性和连续性Entrectinib给药方案。

I/Ib期STARTRK-NG研究

该申请还基于I/Ib期STARTRK-NG研究的结果。I/Ib期剂量递增和剂量扩展STARTRK-NG研究正在研究entrectinib在没有治愈性一线治疗选择，复发性或难治性颅外实体瘤或原发性中枢神经系统肿瘤的儿科和青少年患者中，对比有或没有TRK、ROS1或ALK融合的安全性和有效性。

STARTRK-NG试验的结果在2018年ASCO年会上公布，证明3名儿童和年轻成人靶向基因融合患有晚期，先前治疗过的CNS肿瘤：DCTN1-ALK炎性肌纤维母细胞瘤（IMT），TFG-ROS1 IMT和EML4-NTRK3婴儿纤维肉瘤-对Entrectinib有反应。根据这些数据，研究人员确定推荐的儿童、青少年和实体瘤患者的治疗剂量为，每日剂量为550mg/m2。

常见不良反应：关于安全性，使用Entrectinib的不良事件（AEs）与先前研究中观察到的一致。最常报告的AE包括疲劳，便秘，味觉障碍，水肿，头晕，腹泻，恶心，感觉迟钝，呼吸困难，疼痛，贫血，认知障碍，体重增加，呕吐，咳嗽，血肌酐增加，关节痛，发热和肌痛。

这两种药物在国内尚未上市，国际2019最新NCCN指南推荐的肺癌靶向用药相关基因增加了NTRK基因，与常规的八大基因齐驱并驾，该基因的靶向药拉罗替尼也加入指南治疗推荐。

▼

LOXO-195（BAY2731954）

拜耳公司和Loxo公司合作开发的第二代Trk激酶抑制剂，用于对抗Trk激酶的耐药突变，如TrkA出现G595R突变或TrkC出现G623R突变等。目前已有2名患者在出现LOXO-101耐药后成功接受LOXO-195治疗。