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EGFR靶向治疗耐药必然不可避免，目前国内可及的保底药为3代TKI奥希替尼。在3代药耐药后，下一步该如何治疗？近日在《Lung Cancer》杂志上发布了一篇中国奥希替尼耐药机制分析的文章，文中对国内使用奥希替尼治疗患者耐药后突变进行了报道。今天就以这篇文章内容来给大家分析奥希替尼耐药处理。  奥希替尼耐药的基因层面分析 这项研究2016年8月-2018年8月中国多家医院中对奥希替尼治疗耐药的100例肺癌患者。所有患者都进行了NGS检测（二代测序）。96例患者的中位治疗停止时间（TTD）为8个月。中位年龄为57岁，90例为肺腺癌，94例为晚期（IV期）。几乎所有的患者在接受奥希替尼前都用过1/2代EGFR靶向药。只有18例患者可以提供组织活检，因此其余82例患者使用了cfDNA（血浆游离DNA）进行基因检测。结果显示，大部分患者都存在基因共突变，中位共突变数量为4个（0-16）。最常见的基因突变为EGFR（85例）、TP53（66例）、RB1（12例）、CTNNB1（8例）和PIK3CA（6例）。 总的来说，奥希替尼耐药机制非常复杂，除了会出现EGFR通路的继发性突变外，还会有其他EGFR之外靶点的激活，并且常夹杂共突变。  01 EGFR通路继发性突变 ①EGFR T790M在35例患者中检测出阳性，其余65例为阴性，这个数据与既往报道的结果一致。 ②EGFR C797S/G突变在18例患者中发现，其中2例患者出现C797S和C797G共突变。这18例C797S/G阳性患者都存在T790M突变，其中17例为C797S/G顺式结构cis（C797S/G与T790M突变发生在同一条DNA链上），另一例患者为C797G的顺式cis和反式trans共突变。 ③此外，还发现一些EGFR罕见位点的突变，如L718Q/V（4例）、L792H（2例）和G796S（1例）。这些耐药性突变在既往的研究中都有报道。有趣的是，这7例患者都是在3线使用奥希替尼，而且同时都有EGFR敏感突变的存在（其中6例还有T790M阳性）。 ④对1例C796S、L718Q和2例C797S患者的MAF值（突变等位基因频率）进行分析，分别为55%、10.2%、1.1%和0.2%，这进一步说明了肿瘤耐药后演化的异质性。 02 旁路激活（非EGFR位点突变） ①共26例患者出现其他基因的旁路激活。其中PI3K-AKT-mTOR信号相关异常的有10例（6例PIK3CA、3例PTEN和1例NF1），KRAS/NRAS异常的有5例，BRAF突变有4例，CTNNB1异常有8例，HER2扩增有3例，MET扩增2例，RET融合1例。 ②26例患者中有6例出现≥1个旁路激活，包括KRAS/BRAF, KRAS/BRAF/CTNNB1, KRAS/ 03 TP53突变或可影响奥希替尼疗效 ①5例患者在接受奥希替尼治疗前进行了NGS检测，其中4例在奥希替尼耐药前后都有TP53突变（下图A），这4例患者的TTD都少于5个月；无TP53突变另一患者的TTD为9个月。 ②另外，奥希替尼耐药后有TP53突变的患者，TTD明显比无突变的患者更短（6.5 vs 11.5个月，P=0.0029）（下图B）；有致病性TP53突变患者的TTD比TP53阴性患者更短（5 vs 11.5个月，P=0.0005）（下图C）。这可能说明了TP53突变可影响奥希替尼的治疗效果，当然目前样本量太少，还需进一步验证。  针对性的奥希替尼耐药处理 奥希替尼耐药后，根据患者基因突变情况，治疗手段都也不一样。目前已有多种研究正在开展，部分方案也有不少的案例报道，下面小编给大家整理耐药处理思路。 01 出现EGFR继发性突变 ①C797S突变：C797S顺式突变可用布加替尼联合西妥昔单抗治疗，C797S反式突变可用1代EGFR靶向药+3代药联合用，这两种方案目前国内外都有成功的个案报道。 ②EGFR点突变（L718、G724S）：可用回1代/2代EGFR靶向药治疗。 02 旁路激活 一些HER2、MET、BRAF、ALK等耐药性突变可以使用奥希替尼联合相应靶点的靶向药，比如BRAF突变用奥希替尼联合康奈非尼（encorafenib）/达拉非尼/曲美替尼等。这些都有个案报道。对于MET扩增，目前国内外开展了多项奥希替尼+MET抑制剂（如沃利替尼）来克服耐药的临床研究，数据都不错。 03 侧路突袭耐药 另外，对于缺乏可针对的耐药靶点的患者，可以使用其他新药或靶向药，如安罗替尼、U3-1402（针对HER3）、JNJ-372（EGFR/MET双抗）等，或是使用PD1+化疗（特瑞普利单抗+化疗）的方案等。这些疗法都取得了不错的初步研究结果。  |
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