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2019年已步入最后一天，回首一年来，几个国际肿瘤大会上肺癌新药涌现不绝。高效的靶向药一个比一个亮眼，齐力成功攻坚既往无法突破的难治靶点，创下了不少新纪录。在迎接2020之际，一起回顾肺癌十大最劲爆的新靶向药，展望未来。  AMG510：首次打破KRAS“不可成药”难点，引领诸药攻坚 KRAS突变可出现于各个癌种，在肺癌占了10%-15%。一直以来，KRAS靶向药的研发屡屡遭挫，有着“不可成药”的称号。终于在今年ASCO上，AMG510率先打响第一炮，击溃了这个大魔头。在I期研究中，共纳入了23例KRAS突变晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者使用该药治疗。最新结果显示，总人群的ORR（客观有效率）达到48%，DCR（疾病控制率）为96%。使用960mg剂量AMG510的患者ORR为54%，DCR达到100%！达到部分缓解PR的患者，中位DOR（缓解持续时间）为15.1周。达到疾病稳定（SD）的患者，中位DOR为10周。  AMG510在单药取得成功后，随后开展了联合治疗的研究，包括联合免疫治疗，SHP2抑制剂等。其后，另一款KRAS抑制剂MRTX849也公布了初步数据。在12例NSCLC患者中，ORR为50%，DCR为100%，治疗持续时间6.7-38.6周，其中5例仍在组内。  另外，众多KRAS新药也正在积极研究中（可点击以下链接查看），随着今年AMG510打响的第一炮，相信攻克KRAS的时代即将来临。 突击KRAS！2019年喜迎六大药物攻克难治靶点KRAS！2.BLU-667：首个RET抑制剂即将在国内上市，有效率可高达71% 目前，全球未有RET选择性抑制剂获批，国产新药BLU-667今年在各大会议上频频出现，成为万众瞩目的焦点药物。Pralsetinib（BLU-667）是一种口服、强效且对RET融合和突变（含耐药突变）具有高选择性的RET抑制剂。近日，基石药业也宣布了该药的I/II期试验已完成中国最后一例的NSCLC患者入组，计划在2020年下半年在国内递交新药上市申请。 在2019ASCO公布的I/II期试验数据中，有48例可评估疗效的RET融合NSCLC患者（初治或经治）接受BLU-667治疗。总ORR为58%，DCR达到96%。既往做过铂类化疗患者（n=35）的ORR为60%，DCR为100%。另外，初治患者的ORR为71%（5/7）。中位DOR未达到，PFS（无进展生存期）和OS（总生存期）未达到，还有82%患者在用BLU-667治疗。脑转移疗效方面，颅内ORR为78%（7/9），高效入脑。  BLU-667所展现的数据亮眼，也已经获得了美国FDA授予的突破性疗法认定，非常期待该药在中国的上市。 3.恩曲替尼：治疗NTRK和ROS1阳性，保底能力强 Entrectinib（恩曲替尼）是一种新型、可口服的、具有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂，靶向治疗携带NTRK1/2/3（编码TRKA/TRKB/TRKC）、ROS1和ALK基因融合突变的实体肿瘤。Entrectinib可通过血脑屏障，并且没有不良的脱靶活性。目前，该药已经获得FDA批准上市，用于治疗NTRK阳性实体瘤和ROS1阳性NSCLC患者。 2019ASCO大会公布了Entrectinib在ROS1+NSCLC患者应用的疗效和安全性。53例患者中，13.2%的患者未做过全身治疗，39.7%的患者做过1-2线的全身治疗，47.1%的患者接受过≥3线治疗的患者，43.4%的患者存在脑转移。ORR为77.4%，3例患者CR，38例患者PR。在脑转移的亚组中，ORR为73.9%；无脑转移的亚组中，ORR为80.0%。  NTRK融合可见于各种实体瘤，发生率在1-3%，是个跨癌肿驱动基因，此次获批也让恩曲替尼也成为广谱抗癌药。该药治疗NTRK1/2/3融合晚期实体瘤的ORR可以达到57%（CR率为7.4%），其中NSCLC的ORR达到70%。  4.TAK-788：20ins难治突变的救星，后线控制率86% 大约6%的EGFR突变患者为20ins（插入突变），这类患者对一般的TKI疗效并不好。一项1/2期研究分析了TAK-788 160mg/天治疗EGFR20ins的疗效，目前共分析了28例患者，既往中位治疗线数为3，其中有43%患者伴脑转移。 结果显示，ORR为43%，DCR为86%，中位PFS为7.3个月。无脑转患者的PFS更长（3.7 vs 8.1个月）。在28例患者中，有25例患者病灶测量值缩小，中位最佳变化百分比为-32.5% （-100%, 26.3%）。  亚组分析发现，对于不同的20ins亚型（769_ASV、773_NPH等），TAK-788都能起效，ORR都可以达到40%以上。此外，很多EGFR 20插入突变的患者，尤其在无脑转移的情况下，近9个月时病情仍然稳定，继续接受治疗，效果相当不错。 5.Tepotinib：治疗MET 14跳跃突变和MET扩增疗效可观 FDA授予tepotinib（一种MET抑制剂）突破性疗法认定，用于治疗在铂类化疗后进展的具有MET 外显子14改变的转移性NSCLC患者。该批准是基于ASCO 2019会议上公布的正在进行的VISION II期试验初步数据。 研究中患者分别纳入2个队列：MET 外显子14跳过突变的患者和 MET 扩增。在MET 外显子14跳跃突变队列中，有73名患者的疗效可评估，经液体活检发现的患者，总ORR为50％，DCR为66.7％，中位DOR为12.4个月；经组织活检中发现的患者，总ORR为45.1％，DCR为72.5％；DOR中位数为15.7个月。 进一步分析了不同治疗线数的肿瘤缓解情况，可以看出，无论是一线治疗还是二线或三线治疗，ORR都可以达到40%-50%左右。缓解率并没有随着治疗线数的增加而降低，并且对于二线及以上治疗的患者，ORR均可以达到45%以上，中位DOR则为一年以上甚至更长。 总体而言，经液体活检鉴定为肿瘤的患者中，中位PFS为9.5个月，而经组织活检鉴定为肿瘤的患者为10.8个月。两组的中位DOR为14.3个月。 我司目前也对接了tepotinib在香港的同情用药申请，符合条件患者可免费取药，有意可在文末添加管理员进行咨询。 6.Capmatinib：一线治疗MET 14突变有效率高达67.9% FDA在今年9月份授予Capmatinib突破性疗法称号，用于一线治疗MET外显子14跳跃突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。本次认定是基于在2019年ASCO年会上发表的GEOMETRY mono-1试验结果，该结果显示，新诊断出的MET外显子14跳跃突变的NSCLC 患者使用Capmatinib的ORR为67.9%，DCR为96.4%，中位DOR为11.14个月，中位PFS为9.69个月。 Capmatinib一线治疗有效率更高，ORR为67.9%，PFS为9.6月；2/3线ORR为40.6%，PFS为5.4月。 7.U3-1402：治奥希替尼耐药，对不同的耐药机制都有疗效 在57%-67%的EGFR突变患者中都发现到了不同水平的HER3（ERBB3）表达。对此研发了新药U3-1402。该药最先亮相于今年ASCO大会上，数据振奋人心，并在WCLC大会上进行了数据更新。 1期研究纳入了EGFR突变晚期NSCLC患者用U3-1402治疗。在26例可评估疗效的患者中，有6例确认的部分缓解（PR），ORR为23%，22例患者中观察到肿瘤体积缩小，最佳变化百分比中位数为-25.7%（范围-82.6%至13.3%），在有和无脑转移史的患者中都观察的缓解。试验中所有30例患者既往均接受过EGFR TKI治疗，包括28例（93%）接受奥希替尼治疗；15例患（50%）既往接受过化疗。中位随访时间4.5个月。在2019年5月3日数据截止时，共有17例患者仍在接受治疗。重点是，U3-1402对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）都有疗效。 8.JNJ-372：同时阻断EGFR及MET，挽救奥希替尼耐药后线治疗ORR为30%，对20ins有奇效 JNJ-372（JNJ-61186372）是美国强生公司与丹麦Genmab公司合作，基于DuoBody平台研发的靶向EGFR以及cMet的人源化双特异性抗体。JNJ-372能够同时抑制EGFR以及cMet的磷酸化，以及下游信号的激活，并且有较强的ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用）。 今年ASCO大会公布了它的研究结果。1期研究纳入了108例经治的EGFR突变（包括敏感突变、20ins及其他罕见突变）晚期NSCLC患者，接受JNJ-372治疗。 结果亮眼，在后线治疗中，ORR达到了30%之高，并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变，MET扩增，既往对奥希替尼耐药。 另外，JNJ-372对EGFR20 ins还有起效。20ins亚组分析中，DCR居然达到100%！ORR为30%（其中2例是波奇替尼耐药的患者）。如此漂亮的数据给难治的20ins患者带来新希望。 JNJ-372通过双靶点抑制，对EGFR-TKI耐药后继发的多种突变类型（包括C797S、MET及20ins）都展现了疗效，并且耐受性良好（3级及以上的不良反应发生率只有9%），有望成为今后攻克EGFR耐药的新星。 9.LOXO-292：RET靶向新星，颅内有效率高达91%！ LOXO-292作为RET靶向药，近期开展了全球首个RET选择性抑制剂的III期研究。在前期LIBRETTO-001这项1/2期研究中，纳入了RET融合的晚期NSCLC患者，使用LOXO292（Selpercatinib）进行治疗。结果显示，总人群的ORR达到68%，DCR为94%。对于脑转移患者，ORR为91%，DCR为100%！可见，LOXO292不仅高效，入脑能力还非常强。中位DOR为20.3个月，中位PFS为18.4个月。疗效非常持久。 将LOXO292与国产RET抑制剂BLU667（pralsetinib）进行对比，两者疗效都相当不错。 10.Repotrectinib：治疗ROS1阳性疗效高、入脑能力超强，颅内有效率最高达100%！ 2019ASCO大会报道了洛普（Repotrectinib）替尼治疗ROS1肺癌的更新数据，对于既往接受过ROS1抑制剂治疗的ROS1阳性NSCLC患者，Repotrectinib的有效率达到39%，如果患者既往只接受一线治疗，且使用repotrectinib的剂量大于160 mg/天，ORR提高到55%；如果患者既往只接受过克唑替尼一线治疗，有效率可高达57%。颅内ORR为60%。 对于未接受过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者，repotrectinib达到的ORR为82%，160mg剂量的ORR达到83%！并且在颅内有效率方面高达100%！ |
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