【原】“孤儿药”Margetuximab再爆柳叶刀，联合PD-1二线治疗HER2+胃癌，DCR高达80%

找药宝典 2020-11-17

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目前晚期难治性胃食管腺癌患者仍然面临着预后不良的情况，并且其中20%的患者有HER2异常激活。此外，曲妥珠单抗已经获批用于HER2阳性转移性胃食管癌腺癌的一线治疗，但在一线治疗进展后，没有批准使用的HER2特异性药物，而目前胃癌二线的标准疗法便是雷莫卢单抗联合紫杉醇方案，该获批基于RAINBOW研究的试验结果：紫杉醇VS雷莫卢单抗+紫杉醇(总生存期：7.4个月VS 9.6个月)，治疗获益有限，远远不难满足临床需求。

在今年的6月，Margetuximab获FDA批准胃食管癌孤儿药，并且在7月9日，荣登国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）（IF：59.102），再爆胃食管癌2线HER2治疗新方案——Margetuximab联合帕博利珠单抗的Ib期临床试验结果：mOS达13个月、DCR可高达80%，无疑给曲妥珠单抗耐药的HER2阳性胃食管癌患者，二线治疗增加了更多的选择性！

一、margetuximab联合帕博利珠单抗二线治疗HER2+胃癌，DCR可高达80%

CP-MGAH22-05研究是一项多中心、单臂、非盲的1b – 2的临床试验，分为剂量递增和队列扩展。旨在评估margetuximab联合帕博利珠单抗治疗既往至少经过一线治疗的her2阳性胃食管腺癌患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。共纳入95名患者，其中94%是经过1线治疗，6%是经过≥2线治疗，所有患者都接受过曲妥珠单抗的治疗，中位随访19·9个月(IQR 10·7-23·1)。

剂量递增组（n=3）：采用常规3 + 3设计，患者每3周接受静脉注射margetuximab(10mg /kg或15mg/kg，≥120min)和pembrolizumab(每3周静脉注射200mg，≥30min)；

队列扩展组（n=86）：患者接受推荐的二期剂量，每3周接受静脉注射margetuximab(15mg /kg，≥120min)和pembrolizumab(每3周静脉注射200mg，≥30min)；

主要研究终点是安全性和耐受性，次要研究终点是客观反应率（ORR）。探索的终点包括margetuximab的免疫原性和临床活性与PD-L1 IHC的表达或FcγRIIIA (CD16A)-158多态性的相关性。

试验结果：

1、DCR：53%

2、ORR：18%（95% CI 11·15–27·93）

3、PFS：2.73个月(95% CI，1·61–4·34)，其中ITT(意向治疗人群)为3个月(95% CI 2–4)

4、OS（总生存期）：12.48个月(95% CI，9·07–14·09)，其中ITT为13 个月(95% CI 9–14)

5、亚组分析：

HER2 IHC3+、PD-L1+和HER2扩增的患者疗效要优于HER2 IHC2+、PD-L1-和无HER2扩增的患者，其中同时HER2 IHC3+、PD-L1+和HER2扩增的患者疗效最好，ORR达60%，DCR达80%。

6、≥3级不良反应发生率：52%

49例患者发生三级或三级以上的不良事件。最常见是贫血治疗诱发不良事件、呕吐和胃梗阻。没有因治疗相关不良事件而死亡的报告。

二、Margetuximab机制

Margetuximab（又名MGAH22）是一种源于生物制药公司MacroGenics专有Fc优化技术平台的新型Fc结构域优化免疫增强单克隆抗体，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）提高对肿瘤细胞的杀伤力。并且该药具有与曲妥珠单抗（赫赛汀）相似的HER2结合和抗增殖作用，同时其优化的Fc结构域能够增强免疫系统的参与。M优化的Fc结构域增加了对激活型Fc受体（FcR）CD16A的亲和力，并降低了对抑制型FcR CD32B的亲和力。低亲和力CD16A-158F等位基因（约85%人群）已知与曲妥珠单抗和其他抗体疗法降低的临床治疗反应相关。

三、Margetuximab联合PD-1坚守GEA后线，mOS达20.5个月

此前margetuximab联合帕博利珠单抗≥2线治疗HER2+、PD-L1双阳性GEC患者也爆出了临床数据。该研究是一项开放标签、单臂、剂量递增和队列扩展的II期临床试验，纳入92名之前接受化疗和曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的HER2阳性胃癌（GC）/GEJ癌患者纳入转移性环境，包括61名胃癌患者和31名GEJ癌患者。

总人群（n=92）vs HER2+患者（n=71）vs双阳性（n=25）患者：

1. mOS（中位总生存期）：12.5 vs 13.9 vs 20.5个月，

2. ORR（客观缓解率）：21.7% vs 28.2% vs 48%，

3. mPFS（中位无进展生存期）:2.7 vs 4.3 vs 4.8个月，

4. DCR（疾病控制率）:54.4% vs 63.4% vs 76.0%。

不难看出margetuximab联合帕博利珠单抗对HER2 IHC3+、PD-L1+和HER2扩增的胃食管癌（GEA）患者的疗效更好，不知此联合方案是否有望成为HER2 IHC3+、PD-L1和HER2扩增人群的无化疗方案。一旦获批将会包揽胃癌二线及二线以后的治疗方案，期待其有更多的临床数据，早日获批！

参考文献：

1、Margetuximab plus pembrolizumab in patients with previously treated, HER2-positive gastro-oesophageal adenocarcinoma (CP-MGAH22–05): a single-arm, phase 1b–2 trial

2、https://www./web-exclusives/fda-grants-margetuximab-orphan-drug-status-for-gastric-cancer