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近日，第一三共宣布[1]，其研发的靶向HER3的抗体偶联药物（ADC）patritumab deruxtecan（U3-1402）挺进结直肠癌（CRC）的II期临床，评估U3-1402治疗晚期、转移性、耐药、难治性或复发性结直肠癌的研究正在开展。这是U3-1402在拿下肺乳两大癌种初期疗效数据后进一步向结直肠癌第三大癌种进发！为HER3这样一个新型靶点步入临床使用助力加油！而HER3这个靶点之所以受市场追捧，与其介导EGFR/HER2这两种常用靶点药物耐药密切相关，该类型药物的上市将为肺癌EGFR靶向耐药、乳腺癌/结肠癌HER2靶向耐药提供新的用药选择，实用意义较大！一起来了解一下patritumab deruxtecan（U3-1402）的发展！ U3-1402药物介绍 HER3属于人类表皮生长因子受体(HER)家族成员，不同于该家族中的EGFR、HER2靶向药物的日益壮大。HER3靶点的治疗潜力长期以来被低估。近年来，HER3在多种人类癌症中表达升高已被观察到，HER3在约80％EGFR突变的NSCLC表达，与实体肿瘤患者较差的生存率有关，HER3信号的激活也被证明可以促进癌症转移，也是导致EGFR/HER2-TKI耐药是癌症治疗失败的主要原因之一。 U3-1402是一种新型的HER3定向抗体药物偶联物，由HER3抗体patritumab和新型拓扑异构酶I抑制剂DX-8951衍生物（DXd）组成，药物抗体比例达到8.1。 U3-1402目前成绩 1 直指EGFR靶向耐药，DCR70%！与奥希替尼双靶联合研究全球开展中！ （1）U3-1402治疗奥希替尼耐药，获得一定疗效。 U3-1402治疗NSCLC I期研究的最新数据[3]，包括剂量扩展部分一个队列的首批结果。这是一项全球性、多中心、开放标签、2部分研究，在接受标准疗法（包括一种EGFR TKI）后病情进展的转移性或不可切除性EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展。 入组研究的患者先前接受过的疗法中位数为4。所有患者均曾接受EGFR TKI治疗，大多数患者接受奥希替尼（osimertinib，86%）、90%接受了含铂化疗、40%的患者接受了一种抗PD-1/PD-L1疗法治疗。在这项研究中，47%的可评估患者有脑转移史，在进入研究时稳定。 在研究的剂量递增和剂量扩展部分，通过盲法独立中心审查评估，在56例接受patritumab deruxtecan（5.6 mg/kg）治疗的可评估患者中，客观缓解率（ORR）为25%。其中，1例实现完全缓解（CR），13例实现部分缓解（PR）。在数据中止时，另外3例PR患者正在等待确认，6例患者仅进行了一次肿瘤评估。疾病控制率（DCR）为70%，中位缓解期（DOR）为6.9个月。45%的患者疾病稳定。 具有多种TKI耐药机制的EGFR突变NSCLC中显示出抗肿瘤活性。 ≥3级的最常见TEAE包括血小板减少症（28%）和中性粒细胞减少症（19%）。5例患者（9%）出现TEAE导致治疗中断。有3例（5%）被证实为药物相关性间质性肺病（ILD）。 下图为1例65岁EGFR突变肺癌患者，靶向、化疗均耐药下，使用功能U3-1402获得病情缓解的案例，在2019ASCO报道。 奥希替尼耐药成为众多NSCLC患者的噩梦和世界性难题，亟待解决，本研究中，在先前接受过多种疗法且对EGFR疗法（包括奥希替尼）有各种耐药机制的EGFR突变非小细胞肺癌患者中的这些初步疗效非常令人鼓舞。这些数据支持使用一种抗体偶联药物靶向HER3可能是一种有效的治疗策略，可以克服在接受当前可用疗法病情进展的EGFR突变NSCLC患者启动一项II期试验，评估U3-1402治疗晚期或转移性EGFR突变NSCLC。 （2）强强联合 U3-1402+奥希替尼打造EGFR/HER3最强组合！ 今年8月，阿斯利康与第一三共达成临床合作，评估U3-1402与奥希替尼联合治疗EGFR突变的晚期或转移性NSCLC患者[4]。此次最新合作，根据协议条款，第一三共将赞助并开展一项多中心、开放标签、两部分的I期研究，评估U3-1402和奥希替尼作为一线和二线联合疗法，治疗EGFR外显子19缺失或L858R突变的晚期或转移性NSCLC患者。研究将在北美、欧洲和亚洲（包括日本）进行，将入组258例患者。 2 治疗HER3高表达乳腺癌 疾病控制率最高100%，或添新治疗方式！ HER3在乳腺癌中的过度表达与生存率降低有关，但目前尚无批准的针对HER3的疗法，这使其成为人们极为关注的治疗靶标。还有研究显示，HER3高表达与靶向HER2药物妥珠单抗的耐药有关[6]。而靶向HER3的ADC药物U3-1402可以克服HER2耐药[7]。 I / II期研究（NCT02980341）探索ADC药物U3-1402在HER3过表达的乳腺癌患者中的安全性和有效性[8]。 初步研究结果显示，42位患者的中位随访时间为10.5个月，U3-1402的ORR（客观缓解率）在所有剂量组均为42.9％。这包括4 mg / kg剂量治疗的患者的ORR为40％，6.4 mg / kg剂量治疗的患者为60％。DCR（疾病控制率）为90.5％，4 mg / kg剂量组为86.7％，6.4 mg / kg剂量组为100％。 在安全性方面，超过一半的患者（61.9％）观察到包括3级或更高治疗相关的不良反应。所有级别和3级或更高级别的毒性物质包括恶心（分别为83.3％和4.8％），血小板减少症（71.4％和33.3％），食欲下降（64.3％和7.1％），中性粒细胞减少症（59.5％和26.2％）和白细胞减少症（57.1％和19.0％）。尚未达到最大耐受剂量。剂量限制性毒性包括血小板计数减少和天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶增加。 3 助攻PD1 ，U3-1402大幅增加免疫疗效 发表在The Journal of Clinical Investigation上的一项研究[5]表明,U3-1402可以通过免疫激活增强PD-1 / PD-L1抑制剂的治疗效果。研究小组用动物模型、细胞模型、临床试验体等检验了U3-1402在肿瘤免疫中的作用以及和PD-1 / PD-L1抑制剂并用的效果。结果发现U3-1402通过特异性地作用于HER3，高效破坏了表达HER3的肿瘤细胞。被U3-1402破坏的肿瘤细胞可以大量释放出一种叫做HMGB-1的免疫刺激物质，能够将树状细胞、巨噬细胞、NK细胞等自然免疫细胞诱导到肿瘤部位。并且已经查明U3-1402可以改善肿瘤部位T细胞的机能以及抗肿瘤能力 。可以认为U3-1402能够通过免疫激活增强PD-1 / PD-L1抑制剂的治疗效果。 分析临床PD1/PDL1耐药患者的样本显示，对于免疫治疗低反应的患者，HER3表达的比例占到97%，31%属于HER3 3+表达，也潜在表明了二者之间的相关性。期待二者加成的联合疗效。 4 泛癌种治疗价值趋势，特别是上皮性肿瘤的“宠儿” 一项2019年的临床前研究显示，U3-1402在上皮性肿瘤（如食管癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌等）药物活性较高，结合HER3的泛癌种表达，这个靶点很可能成为未来泛癌种的治疗靶标。 而针对于HER3，目前临床研发药物众多，均在积极开展临床研究中。
我们一起期待HER3靶点为我们带来的惊喜！ 参考资料 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 文章转载、媒体合作请联系小编：p88128812 |
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