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经颅磁刺激(Transcranial magnetic stimulation, TMS)是一种有效的治疗抑郁症的方法，但其局限性在于最佳治疗靶点尚不明确。早期TMS试验缺乏刺激靶点，因此使用头皮测量将TMS线圈定位在前额叶皮层上。随着时间的推移，这种方法会很明显地导致刺激位点的变化，这可能会导致抗抑郁反应的异质性。新的技术方法可以实现TMS线圈在特定大脑位置的精确定位，但是要有效利用这些精确的方法需要更精确的治疗靶点。本文回顾了神经成像是如何被用来识别抑郁症的更集中的治疗靶点的。最近的研究表明，更有效的额叶TMS靶点在功能上与深层边缘区(如膝下扣带回皮质)相连。作者们回顾了如何利用连通性来确定一个适用于所有患者的最佳TMS靶点，甚至可能是每个患者的个性化靶点，并在最后阐述了这一新兴领域的临床意义，进一步强调了未来研究的关键问题。本文发表在Biological Psychiatry杂志。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文）。重度抑郁症影响全球约3.5亿人，占全球人口的五分之一，是导致多年残疾的主要原因。只有30%的患者通过一线治疗得到缓解。多次治疗失败的个体被归类为难治性抑郁症，这些患者不太可能对进一步的药物试验有反应。重复经颅磁刺激(Repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)是美国食品和药物管理局批准的一种既安全又有效的治疗方法，可以缓解难治性抑郁症患者的症状。它包括在头皮外部施加的局部磁刺激，通常在背外侧前额叶皮层(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)，这会在皮下的皮层组织中引起电刺激。临床上最常用的TMS线圈是8字形线圈，它具有相对聚焦的刺激场，这将是本文综述的重点。然而，存在聚焦较小的TMS线圈，这是在补充材料中讨论的一个重要主题。虽然rTMS对某些个体有效，但许多其他具有相似临床特征的个体获益甚微。典型的应答率(定义为抑郁评分下降超过50%)和缓解率(定义为TMS后抑郁评分低于抑郁合格水平)通常在29%至46%(应答率)和18%至31%(缓解率)之间。虽然治疗应答在临床上有意义，特别是在难治性人群中，但缓解应被视为最终目标。过去20年的研究旨在提高个体间治疗效果的有效性和一致性。虽然最佳刺激参数和剂量很重要，但治疗结果的个体间异质性的一个主要来源是DLPFC空间范围内刺激位点的差异。自20世纪90年代中期临床应用rTMS治疗抑郁症以来，神经影像学为抑郁症的治疗靶点提供了信息和指导(图1)。早期对中风和肿瘤患者的研究表明，左前额叶损伤会增加抑郁的风险。原发性抑郁症的功能性神经影像学研究报告了左前额叶皮质的低代谢，在成功的抗抑郁治疗后，这种低代谢得到改善。因此，早期rTMS研究的靶点是左侧DLPFC，这与我们对抑郁症的神经解剖学知识相称。随着时间的推移，很明显，左侧DLPFC是高度异构的，应答率可能取决于在DLPFC中的哪个位置进行rTMS。病变和代谢神经影像学研究未能复制左侧DLPFC和抑郁症之间的简单联系。更重要的是，精神疾病开始被概念化为大脑网络的障碍，而不是单个大脑区域的障碍。类似地，rTMS开始被概念化为一种网络疗法——尽管刺激通常应用于单个大脑区域，但其效果是通过分布式网络介导的。近来，绘制大脑网络和大脑连接的进展使我们能够识别这些网络，并潜在地完善我们的抑郁症治疗靶点。本文描述了抑郁症靶向治疗策略的演变和该领域的新进展。TMS的靶点、功能连接和治疗反应之间的牢固关系表明，通常用于研究和临床实践的标准8字形线圈可以产生有意义的聚焦度。更小的8字形线圈也是可用的，并且可能有利于引发更有靶向性的效果。也有一些研究是以牺牲聚焦度(深度-聚焦度的权衡)为代价，致力于开发深入皮层的TMS线圈。这些线圈不能实现选择性深部靶向；相对于更深的区域，表层皮质区域总是刺激强度更大。这就限制了使用TMS可以安全达到的刺激深度：在4厘米或更深的深度直接对靶点进行TMS会导致表面刺激强度超过当前rTMS安全指南的上限。相对于标准线圈，深度线圈在抑郁症方面的疗效研究正在进行，深度线圈可能与较高的副作用率相关。在任何情况下，精确的神经解剖学靶点可能与深部TMS线圈无关，因为它们刺激的是更广泛的前额叶皮层。相反，有一些DLPFC刺激疗法比8字形TMS线圈更具聚焦性，例如硬膜外皮质刺激，该种刺激的刺激电极植入皮质表面，可实现更有效、一致和准确的刺激传递。这种方法在小样本(n=11)中进行了试验，但抗抑郁疗效有限，可能是因为更集中的治疗需要更集中的靶点。有趣的是，随访分析表明前外侧硬膜外电极定位最有效，与本综述中描述的TMS研究一致(补充图S2)。随着我们对相关抗抑郁靶点知识的提高，更聚焦的疗法的价值可能会变发生化。 
B. 39名抑郁症患者中与TMS靶点相关的治疗效果。圆圈表示F3 beam组平均的刺激位点。C. 11名抑郁症患者中与慢性硬膜外刺激电极位置相关的治疗结果。首次对抑郁症进行的rTMS临床研究确定DLPFC靶点位于运动皮层前5厘米，位于Talairach图谱中的Brodmann区域(BA) 46和BA9。这种5厘米的方法随后被用于更大的临床试验，并获得了美国食品和药物管理局的批准。然而，这种方法没有考虑头部尺寸或解剖结构的差异，导致很大比例患者的前运动皮层或额叶视野受到刺激。因此，许多临床中心采用5.5或6厘米来将平均刺激位点移动得更靠近前部和侧部。最近的研究估计BA 9和BA 46的交点实际上在运动皮层前6.9 cm，但这在临床上并未采用。或许还值得注意的是，BA 9和BA 46的区域划分自1909年Brodmann划分以来已经被重新定义了几次，并且在个体之间具有高度的差异。5-6厘米方法是最常用的靶向方法，截至2016年，占随机临床试验的84%(5厘米:75%；6厘米:9%)。一种基于10-20脑电图系统的新的靶向定位方法已经被提出，以解决个体颅骨尺寸的差异。脑电图电极位置与解剖磁共振成像(MRI)的配准表明，电极位置在F3前外侧1cm、F3和F5之间或AF3和F3之间时，可以可靠地靶向DLPFC(图2)。此后，开发了仅基于少量头皮测量来估计F3电极位置的软件(Beam F3)。这种方法已经得到了广泛的临床应用，具有很高的可靠性，并得到了临床TMS协会的认可。然而，这种靶向方法尚未像5-6厘米方法那样在双盲随机试验中得到验证。此外，尽管这种技术确保了DLPFC更一致的靶向性，并且通过这种方法选择的DLPFC前外侧部位被认为更有效(图S2)，但抗抑郁疗效的明显提高仍有待证明。另一个有趣的点是5.5厘米和波束F3靶向方法得出的靶点之间的空间重叠仅有边际范围(图2)。鉴于这种空间差异，未来的工作应该直接比较这些靶向方法，以确定抗抑郁的反应或副作用是否存在差异。
图2 抑郁的经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)位点的异质性。A. 5.5厘米靶向方法（蓝色）和Beam F3靶向方法（红色）。如果靶点被相当广泛地定义在左侧DLPFC，那么基于头皮测量的靶向TMS是合理的。然而，随着我们对抑郁症神经解剖学知识的增加，更准确的TMS靶点是有必要的。在这种方法的第一个例子中，Fitzgerald等人对抑郁症的功能成像研究进行了荟萃分析，以确定最一致的异常的左侧DLPFC精确坐标。然后，作者使用神经导航TMS在抑郁症患者中定位这个坐标。神经导航使TMS线圈能够根据单个受试者的大脑结构图像定位到特定的解剖位置。神经导航和传统的5厘米方法都降低了抑郁症的严重程度；然而，在两个队列研究中，靶向方法和临床轨迹之间没有显著的相互作用，个体之间的反应变异性也没有明显降低。尽管如此，神经导航方法在趋势水平上似乎更有效，症状严重程度总体减少约49%，而5厘米方法观察到的减少为27%。其他针对该解剖位置的研究发现其优于假刺激条件，但同样未能证明其优于传统的基于头皮的定位。有趣的是，调整刺激强度以考虑个体头皮到皮层的距离并没有增强解剖定位的效果。这可能是因为虽然TMS效应通常取决于强度，但不同脑区皮质阈值或反应性可能不同，甚至不相关，这为当前的临床实践提出了潜在的警告。在任何情况下，这些研究都没有明确指出TMS刺激解剖学位置治疗抑郁症的优越性，可能是因为这些研究的统计学效力不足，最佳解剖靶点不同于上述靶点，或者解剖学靶点无法解决DLPFC功能组织中的个体差异。其他研究组试图通过靶向代谢的个体差异来改善抑郁症的TMS。在一项这样的研究中，首先使用正电子发射断层扫描对每个个体DLPFC中最大的低代谢位点进行定位，然后使用高频rTMS靶向刺激。然而，无论是这项研究还是其他类似的研究都不能证明这种方法相对于传统靶向方法的优越性。可能原因包括正电子发射断层成像的空间分辨率差，靶点的再现性未知，或者前额叶低代谢的单个病灶不是最佳的抗抑郁靶点。有趣的是，在33%到7 3 % 的个体中，低代谢最大值位于右侧DLPFC，这与最近的其他研究一致，挑战了抑郁症情绪偏侧化的传统效价假说。最后，至少有一项针对抑郁症的TMS试验靶向定位功能磁共振成像(functional MRI, fMRI)激活的个体化位点。这项试验使用n-back工作记忆任务来确定每个患者的个体化TMS靶点，但与假刺激组相比，未能显示出抗抑郁反应或成像生物标志物的差异。包括抑郁症在内的精神症状的定位已经逐渐从关注单个大脑区域，例如DLPFC，转到对分布式脑网络的关注。例如，与抑郁症相关的病变位置并不仅仅位于左侧DLPFC，而是映射到以左侧DLPFC为中心的分布式脑网络。类似地，最近的抑郁症网络模型包括多个皮层和皮层下脑区。与此同时，已经很清楚的是，rTMS的作用并不局限于刺激区域，而是会传播到与刺激部位相连的网络中。一种用于可视化脑网络的有效神经成像技术是静息状态功能连接(functional connectivity, FC) MRI。脑区相互连接形成固有网络，其特点是在自发的大脑活动中有共同的时间波动。即使没有外部刺激，这些分布式网络也可以被描绘出来，因此被称为静息态网络。记录这些静息态网络的一个优点是减少了对患者依从性的需求，避免了与任务执行或指令相关的混乱。与传统的基于任务的成像相比，静息态网络也可以表现出更高的再现性。在精神和神经疾病中，这些网络内和网络之间的FC通常发生改变，而成功治疗（包括脑刺激）后可能出现部分正常化。现在很清楚的是，DLPFC空间范围内的不同区域映射到不同的分布式脑网络，这可能解释了与传统TMS定位技术相关的部分反应差异(图S1)。
图S1 跨DLPFC空间范围的不同刺激位点连接到不同的分布式脑网络，这可能解释了与传统TMS靶向技术相关的治疗反应的差异。A. Opitz和他的同事检查了DLPFC的9个不同分区的连接，每一个都显示出独特的连通性，表明不同的刺激部位可能产生不同的治疗效果。焦点从大脑区域到大脑网络的转移已经激发了各种新的方法来改善抑郁症的TMS。其中包括使用TMS来改变连接，目的是修正抑郁症中的网络异常。另一个是使用大脑连通性来预测哪些患者会对TMS治疗有反应。最后，基于刺激靶点与其他大脑区域的连通性，大脑连通性已被用于识别抑郁症的rTMS靶点。后一种方法的一个例子与以下观察结果有关，即当刺激偶然传递特定到DLPFC部位时，抗抑郁效果更好，该DLPFC位点与膝下扣带回皮层(subgenual cingulate cortex, SGC)有更强的负(反相关)功能连接(图3)。SGC区位于扣带束的前-下端，与前额叶和边缘结构（均与抑郁症有关）有广泛的连接。它与异常的情绪调节和处理有关，并与不同抗抑郁治疗方式的抑郁和临床反应有关。
图3 重复经颅磁刺激的抗抑郁反应与不同国际队列中刺激位点和SGC之间的功能连接有关。B. 背外侧前额叶皮层(DLPFC)和SGC的正性功能连接（红色）和负性功能连接（蓝色）；C. DLPFC（绿色）和SGC（红色）之间的负(反相关)时间序列；D和E. 在Boston (D)和Melbourne (E)队列中，更大的治疗结果(临床评分变化的百分比)与更负的单个被试DLPFC位点SGC FC相关。刺激位点的DLPFC-SGC功能连接与治疗反应之间的联系已经在3个不同地区的临床队列中得到了证实，在不同人群、方法、扫描仪、刺激器和DLPFC靶向方法(5.5厘米、认知激活、Beam F3)中都得到了强有力的发现。更具体地说，当个体在与SGC最大FC负相关的DLPFC位点附近受到刺激时，抑郁症状减少了60%至70%，而在更远的地方受到刺激时，个体没有反应或抑郁症状恶化。SGC功能连接和治疗反应之间的联系对于真刺激组（假刺激组没有）的个体也是独特的。基于这些联系，有人提出，与SGC最负相关的DLPFC位点可能是抑郁症的最佳TMS靶点。最大SGC-FC负相关的DLPFC坐标为x = -42，y = 44，z = 30（蒙特利尔神经病学研究所坐标）。根据这一推理，最近一项大型TMS随机试验使用神经导航来定位这一靶点，目标是优化抗抑郁反应。然而，这项试验的目标是比较两种不同形式的主动rTMS，而不是验证这一靶点。与传统的头皮靶向相比，神经导航TMS是否会导致更强或更一致的抗抑郁反应，仍有待在专门的临床试验中进行测试。目前还不清楚与SGC的连接是否是定义最佳TMS靶点的唯一或最重要的连接。TMS靶点与抑郁症相关的其他脑区的连接也很重要。如果您对脑影像数据处理感兴趣，欢迎浏览思影科技课程及服务（可添加微信号siyingyxf或18983979082咨询）：第三十六届磁共振脑影像基础班（南京，2021.1.6-11） 第十三届脑影像机器学习班（南京，12.13-18） 第十一届磁共振脑影像结构班（南京，1.12-17) 第十五届DTI数据处理班（南京，12.26-31） 第十九届磁共振脑网络班（南京，1.18-23) 第七届任务态fMRI专题班(重庆，1.14-19） 第三十五届磁共振脑影像基础班（重庆，11.30-12.5） 第三十七届磁共振脑影像基础班（重庆，1.23-28） 补充材料：DLPFC-SGC FC与治疗反应之间的作用机制——一个未解决的问题为什么TMS位点在功能上与SGC或其他边缘区域相连能够产生更好的抗抑郁反应，其机制尚不清楚。一些大脑网络在DLPFC的空间范围内聚集,包括中央执行网络、突显网络和带状盖脑网络(图3,1,c.f.图4,2)。认知控制回路可能在与自我反思或情绪处理相关脑区的相反方向上发挥作用,这可能与DLPFC和默认模式网络（default mode network, DMN）或SGC之间的负相关关系相关。TMS刺激到和SGC负相关很强的位点时，可以下调SGC的活动，使SGC和DMN之间的超连接正常化，或调节DLPFC和SGC之间的连接。由于大脑连接性的个体差异，上述基于SGC连接性的TMS靶点可能并不适用于所有患者。上述靶点基于1000名健康个体的平均组连接性。这种平均可以得到稳定的地图，有助于抵消SGC地区的低信噪比；然而，它忽略了连接中潜在的重要个体差异。许多人认为，rTMS可以根据个体间连通性的差异来个性化刺激位点，从而改善rTMS。最近的工作表明，SGC FC在DLPFC的空间范围内表现出相当大的个体间差异。事实上，前额叶区域在细胞结构、结构形态、神经功能和连接性方面表现出最高水平的个体间差异。然而，只有当人们能够克服单一受试者fMRI数据的信噪比限制时，这些个体差异才可能被证明是有用的TMS靶点。过去十年，在fMRI采集、预处理和降噪策略方面发展都取得了长足的进步，同时我们能够模拟刺激位点、网络参与和治疗反应之间的关系 (在补充资料中有进一步描述)。有了足够的数据，功能网络架构中个体差异变得明显(图S1)；然而，这些研究中有几项使用了数小时的MRI扫描，这对临床患者来说并不实用。此外，像SGC这样的边缘区域特别容易出现信噪比问题，限制了我们识别稳定的TMS靶点的能力。事实上，最近的研究表明，从个体与SGC感兴趣区的连接中得出的单一受试者TMS靶点的可重复性不足，不能说明其优于基于组水平的连接。这个信噪比的障碍可以通过创造性的策略来克服，以获得可重复的个体化靶点。通过获得与边缘区域网络的连接，而不仅仅是膝下扣带回的连接，可以得到更强大的个体化靶点，这些发现已经被复制和扩展。许多小规模临床试验已经开始使用从个体化连接获得的SGC-FC TMS靶点(表1)。其中一些试验报告了非常高的应答率和缓解率，但个体化方法的疗效是否优于传统靶向方法，仍有待在专门的临床试验中确定。值得注意的是，这些研究是在小队列中进行的，通常没有进行靶点比较或假刺激对照。当使用额外的技术如MRI扫描和神经导航时，rTMS的安慰剂效应也可能更大。未来的研究需要更大的试验和对照组。这些试验将进一步受益于个体化靶向方法的准确性和再现性的验证。 表1 传统靶向方法或基于连接的靶向方法治疗抑郁症的临床效果
基于SGC连接的TMS靶点可能不适用于所有抑郁症症状(图4A)。新出现的证据表明，不同症状可能会对不同的大脑回路刺激做出反应。前外侧DLPFC位点与SGC的负相关FC，可能更有效地缓解烦躁症状，如悲伤、兴趣下降和自杀，而后外侧DLPFC和内侧前额叶靶点似乎更有效地改善焦虑症状，如失眠、性欲下降和易怒(图4B)。因此，不同的抑郁症状可能受益于不同的TMS靶点。
A. 随着经颅磁刺激(TMS)靶点位点接近SGC功能连接(FC)最负部位，许多(但不是所有)症状得到改善。B. 对解剖靶向TMS方法(5和5.5厘米的方法)的治疗反应用于识别症状特异性的空间TMS靶点。到目前为止，我们的综述主要集中在左侧DLPFC的高频rTMS；然而，其他TMS位点和参数已被用于抑郁症。最常见的替代方案是右侧DLPFC的低频TMS，在随机试验中，该替代方案产生了与高频左侧DLPFC TMS相当的临床结果。传统上，高频和低频rTMS模式的目的是增加或减少皮质活动，并有可能使抑郁症的代谢异常正常化。然而，1-Hz rTMS是否会降低皮层活动(以局部脑血流量等衡量时)仍不确定并且可能取决于刺激强度，在较高强度下从抑制性转变为兴奋性。一个类似的现象被描述为连续的theta脉冲刺激，其在更高的刺激强度下引起兴奋性效应，而不是抑制性效应，这是典型的临床应用。与这一观察结果一致的是，有研究比较低频和高频rTMS对左侧DLPFC的影响，经常报告类似的抗抑郁疗效，即高频刺激通常效果更强。总之，既往假说认为，rTMS使左右DLPFC之间的不平衡皮层活动正常化，这种假说可能过于简单。与左侧DLPFC的结果类似，基于右侧DLPFC的TMS位点连接性的研究可能有助于阐明是否是相同的连接介导两个半球的rTMS反应。值得注意的是，高低频rTMS并不间接引发FC的相反变化；事实上，对连接的影响明显取决于刺激部位和频率，在实验之前很难预测。其他靶点包括背内侧PFC(dorsomedial PFC, DMPFC)和眶额皮层(orbitofrontal cortex, OFC)。DMPFC靶点来源于抑郁症病灶、刺激和连接研究的一致性证据，并且发现对该靶点的TMS影响健康对照受试者的冲动性。在抑郁症中，病例序列显示出与DLPFC rTMS相当的缓解率和双峰结果分布。同样地，最近的工作基于全脑FC确定了重度抑郁症患者的4个生物类型，在某些生物类型中，DMPFC rTMS的应答率明显较高。外侧OFC被认为是一种非奖励通路，补充了来自腹侧纹状体的经典内侧奖励投射；抑郁症的非奖励吸引子理论提出，在重度抑郁症中，外侧OFC-纹状体非奖励回路可能进入反馈回路。最近一项研究在抑郁症和癫痫患者中使用植入式皮层电极，研究发现100-Hz的外侧OFC刺激特异性地减弱了消极的思想内容。1-Hz右侧OFC的rTMS病例系列表明，在一组先前DMPFC rTMS治疗失败的患者中，有抗抑郁作用(缓解率为24%)。值得注意的是，在一项研究中，其中一个生物型的患者在右侧OFC有一个巨大的异常连接。目前正在对OFC、DMPFC和DLPFC的生物型靶向性rTMS进行一系列前瞻性研究。同样重要的是，测试TMS对这些不同靶点的影响是否如最近工作所预测的那样，影响不同的抑郁症状。虽然传统上认为TMS和脑深部刺激具有不同的神经解剖治疗靶点，但它们可能针对同一脑网络的不同节点。事实上，连接组学为深部脑刺激提供了重要的见解，就像它为TMS提供了见解一样。例如，尽管SGC深部脑刺激的早期试验未能超过相对于假刺激(假刺激:插入电极但不激活)的抗抑郁疗效，但更精细的靶向策略可以带来疗效的逐步提高，例如基于先前队列中的治疗响应定义单一解剖位点(6个月时41%的应答)，以及最近基于个体化连接组学的靶向策略(6个月时73%的应答率)。连接组学也越来越多地用于认知应用的rTMS靶向性研究，为其提供信息，并指导强迫症中皮质-纹状体-丘脑环路的调节。因此，连接导向的靶向脑刺激为改善难治性精神障碍的临床结果提供了多种机会。10. TMS研究从“刺激哪里”到“如何刺激”的跨越回答TMS“刺激哪里”的问题可能比“如何刺激”的问题容易。已经有研究开始直接比较不同形式的TMS试验，如10-Hz与间歇theta脉冲刺激，但TMS的刺激方式几乎有无数种。例如，临床上很少使用20-Hz的rTMS，但与10-Hz或theta脉冲刺激相比，它可以引起更可靠的大脑活动变化。最近的研究表明，当刺激间隔从32秒减少到4秒时，rTMS同样有效，且标准方案可能会大大缩短时间，使20-Hz的rTMS疗程在3分钟内完成，临床效果相当。根据皮层抑制或内源性脑节律的个体模式进行个性化刺激时间调整似乎也很有前景。类似地，在大脑振荡活动的特定阶段，TMS可能更有效，我们最初将这种现象称为相位依赖的可塑性。基于此现象，创新的闭环系统现已开发出来，通过在大脑活动的特定阶段（使用脑电图确定）触发刺激脉冲，进行个性化刺激。这种方法目前正在抑郁症患者中进行试验。最后，如果在激活情感或情绪调节通路的行为任务中进行刺激，rTMS可能会得到改善。TMS“如何刺激”的参数比“刺激哪里”的参数更多。我们希望抑郁症TMS靶点方面的进展将有助于指导或补充正在进行的关于TMS如何刺激的研究，然后这些进展将共同改善抗抑郁的结果。消除刺激位点、网络参与和治疗反应之间的模糊关系，以及进一步定位个性化靶点，依赖于基础计算方法和神经成像数据的准确性。随着更详细的计算模型和神经成像预处理流程的发展，这些方法的准确性正在稳步提高。自然，受刺激面积比图2中的单坐标表示要大，使用电场(e-field)模型可以更准确地描述(补充图S3)。该电场的一个简单近似是“加权锥”模型，该模型考虑了皮层表面TMS场的线性衰减。更先进的电场模态也被开发出来，包括TMS强度、波形(例如单相和双相)、头皮-皮质距离、刺激器输出、线圈设计和方向、个体解剖几何形状、组织电导率，甚至显微神经建模。这些模型可以部分解释线圈方向对运动诱发电位幅值和运动皮层可塑性的影响，并可能有助于确定抑郁症中激活前额叶区域的最佳TMS位点和参数。这些模型的局限性在于他们依赖于每个建模变量的假设、不同模型之间的差异以及验证的困难。
图S38字形线圈的电场模型 越来越多的证据表明，基于连接的TMS靶点可能会导致临床改善，但这些证据大多基于回顾性分析或观察性试验。未来工作的中心焦点将是在大型对照临床试验中前瞻性测试基于连接的TMS靶向性，以评估和量化其相对于传统头皮靶向方法的优势。控制条件也将有助于消除定期参加日常治疗引起的行为激活相关的TMS特异性效应。这一系列研究也可能为不同症状、患者亚型或个性化治疗带来新的靶点。新兴的研究也描绘了一个抑郁回路，并可能有助于定义其他的或完善现有的刺激靶点。DMPFC和OFC是有前途的替代性皮层靶点，它们可能针对不同的神经网络、抑郁生物类型或症状群，使以前在替代刺激位点对TMS无反应的个体受益。在基础和临床TMS研究中，脑成像的整合在确定刺激靶点方面发挥了重要作用，并继续为抑郁症和治疗反应的基础机制提供新的见解。相对于抑郁症TMS疗程的费用，MRI扫描的费用较小，但是常规神经成像的费用是否适用于临床TMS仍不确定。未来的工作需要确定不同的抑郁症状是否需要不同的TMS靶点，个体化连接图是否能提高靶向TMS的能力，以及基于连接的方法是否可以在前瞻性随机对照试验中提高TMS的疗效。最后，TMS空间定位的进展应与TMS如何刺激的进展相结合，共同提高临床疗效。RTMS：Repetitive transcranial magnetic stimulation，重复性经颅磁刺激，一种脑刺激方式，在抑郁症的治疗中被证实有效。Resting state functional connectivity：静息态功能连接，在参与者处于静息状态时，距离较远的大脑区域产生的低频、自发BOLD信号的时间同步。通常用皮尔逊相关系数来衡量。Anticorrelated functional connectivity：负相关功能连接，两个脑区间自发的BOLD波动的负相关。DLPFC：Dorsolateral prefrontal cortex，背外侧前额叶皮层， rTMS治疗最常见的皮层靶点。SGC：Subgenual cingulate cortex，膝下扣带回皮层，在扣带束的前下端的一个区域。这个区域通常与抑郁和抗抑郁反应有关。Personalized treatment target (personalization)：个性化治疗靶点，这个术语在这里指的是根据受试者特定的神经生物学(大脑连接或代谢)选择个性化的靶点。Group (fixed) treatment target：组水平(固定)治疗靶点，这个术语在这里指的是一个固定的解剖治疗位点或坐标，它是预先定义的，并且是针对所有个体的。本文回顾了经颅磁刺激在抑郁症患者身上应用的临床实例，重点回顾了神经成像是如何被用来识别抑郁症的更集中的治疗靶点的。主要的发现是，更有效的额叶皮质TMS靶点在功能上与深层边缘区(如膝下扣带回皮质)相连。这提示我们功能连接分析在改善经颅磁刺激空间靶向性方面的潜在应用，有希望利用连通性来确定一个适用于所有患者的最佳TMS靶点，甚至可能是每个患者的个性化靶点。未来仍需要双盲、对照等大型临床试验，测试现有结果的可重复性、稳定性，评估基于功能连接的空间靶向是否优于传统靶向方法。
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