功能性腹痛性疾病(FAPD)是儿童期最常见的疾病,全世界25%的儿童和婴儿受其影响。 功能性腹痛性疾病 小儿功能性腹痛性疾病,目前称为肠脑相互作用障碍,包括肠易激综合症,功能性消化不良,腹型偏头痛和功能性腹痛。 <罗马IV诊断标准见附录> 近日,英国和美国的研究科学家联合发表在《NATURE REVIEWS | DISEASE PRIMERS》上的一篇综述文章题为:“Paediatric functional abdominal pain disorders”(小儿功能性腹痛症)。 该文总结了FAPD患病率和致病性的最新进展,并特别关注了早期生命的影响和构建。对食源性发病机理和病理生理学有了更深入的了解,包括肠道器官(炎症,运动和微生物群),核心因素(心理方面,某些大脑区域的敏感性和/或连通性或活动性差异)以及外在因素(感染)。 此外,讨论了当前的诊断方法并着重介绍了这些疾病的治疗选择,特别是IBS和FAP-NOS。强调可用的药理干预措施仅限于儿童,因此,干预管理重点落在综合方法上,包括针对精神的干预措施(催眠疗法和认知行为疗法),饮食(益生菌)和经皮神经电刺激。这些方向将有助于理解病理生理学并更好地治疗这些疾病。 01 FAPD 简介 FAPDs的特征通常内脏痛觉过于敏感以及内脏刺激中枢感知增加而导致残疾,是遗传易感性和早期生活事件背景上叠加的社会心理因素和医学因素的最终结果。 功能性消化不良的症状特征主要来自胃肠道近端,涉及上腹部腹痛和/或餐后饱胀和/或早期饱腹感。 腹型偏头痛的特点是发作性长时间发作,剧烈,急性脐周,中线或弥漫性腹痛。这些痛苦的发作通常无能为力并干扰正常生活。 这些发作通常但不总是与其他症状(例如厌食,恶心,呕吐,头痛,畏光等)相关,这些症状可能在疼痛持续时间之前或与疼痛持续时间同时发生,并且这种症状性发作可能相隔数周至数月不等。 02 流行病学 风险因素如下: 03 机制 / 病理生理学 FAPDs是一种复杂的疾病,似乎是由于一个或多个元素的功能和/或更微妙的结构完整性的破坏造成的菌群-肠-脑轴。这些条件下相互作用的复杂性和多面性被整合到一个生物心理社会模型中。 该模型的关键组成部分是内脏超敏反应和中枢敏感化。 内 脏 超 敏 反 应 内脏超敏反应描述了对周围信号的知觉反应(即痛觉过敏),并且可能是内脏传入信号处理变化的结果或疼痛下调变化的结果(例如,中枢敏感化)。 中 枢 敏 感 化 中枢敏化是指通过增强中枢神经系统内的神经元功能和神经信号来放大疼痛敏感性的现象,会引起疼痛超敏反应,并且是一种发展和维持慢性疼痛的机制。 除了疼痛超敏反应外,中枢敏化还会导致脑部活动的继发性变化,可以通过电生理或成像技术进行检测。患有FAPD的个体可能更倾向于发展来源不明的中央致敏。 2018年进行的一项系统性回顾涉及12项病例对照研究,发现功能性腹痛儿童的继发性痛觉过敏和皮质伤害感受改变。 生 命 早 期 事 件 在小儿FAPD中,损伤时机比导致微生物群-肠-脑轴成分破坏的多种因素或该轴本身的破坏更为关键。在生命的头二十年中,尤其是从围产期到儿童时期直至青春期,支撑其功能的肠脑轴所有元素的发育和成熟的关键过程至关重要。 包括手术(例如脐疝和幽门狭窄),细菌性胃肠道感染,炎性或免疫介导的疾病(例如乳糜泻,炎性肠病),以及在生命的最初几个月中发生无害的侮辱,例如婴儿期对牛奶过敏和早期使用抗生素等。 神 经 免 疫 相 互 作 用 在一些患有FAPD的儿童中,证据表明存在低度的肠道炎症,并在发病机理中发挥了神经免疫相互作用的作用。 一项研究发现,IBS患儿回结肠结肠粘膜中靠近神经的肥大细胞数量增加。神经纤维相关的肥大细胞计数与腹痛的强度和疼痛发作的频率相关。 胃 肠 蠕 动 胃肠动力异常促进FAPD的病理生理。具有上消化道症状的患者可能有胃排空延迟和/或胃适应性降低或两者都不存在。功能性下消化道症状的患者可能延迟,加速或正常结肠转移,和/或骨盆底运动障碍(肌肉协调障碍导致试图放松骨盆底肌肉时收缩)。 —功能性消化不良 —肠易激综合征 微 生 物 群 FAPD与肠道微生物群的多样性和菌群组成有关,尤其是IBS。2019年,一项系统评价86评估了健康个体和IBS患者(成人和儿童)的肠道菌群组成。发现双歧杆菌属的丰度下降。IBS患者中的抗炎作用与Faecalibacterium spp,尤其是Faecalibacterium prausnitzii一样,具有抗炎作用。 IBS患者的粪便微生物群的多样性降低或保持不变。粪便微生物群组成或代谢组组成可以预测患者可能从饮食中获益。 除细菌外,真菌或病毒也可能在FAPD病理生理中起作用。但是,有关真菌菌群失调或病毒菌群失调的可用数据有限,目前的研究主要集中于炎症性肠病,而不是IBS。 营 养 在患有FAPD的儿童中起着至关重要的作用。 饮食失调(例如神经性贪食症)可能导致IBS患儿肥胖的发生率增加。 碳水化合物的吸收不良可引起胃肠道症状。吸收不良可能与特定的酶缺乏症有关(例如乳糖酶缺乏症中的乳糖;蔗糖和异麦芽糖酶缺乏症中的蔗糖和淀粉)或与碳水化合物(如果糖,山梨糖醇或甘露醇)的吸收能力有限有关。 在糖较小的情况下,所引起的渗透负荷可导致肠腔膨胀小和快速转运。对于诸如果聚糖等较大的糖,人不具有消化的酶促能力,因此,吸收不良的糖会被结肠菌群发酵,从而导致气体形成和潜在的结肠扩张。 心 理 因 素 肠脑轴的生理很复杂,包括传入和传出成分。 下丘脑-垂体-肾上腺轴通过皮质醇和促肾上腺皮质激素释放因子的释放(在压力条件下均会增加),以及通过刺激肥大细胞和诱导脯氨酸释放的反馈回路,促进肠-脑相互作用。 研究表明,在成年人和有FAPDs的儿科患者中,压力都会增加肠道炎症标志物,如粪便钙卫蛋白和CRP。 肠道与大脑的相互作用涉及自上而下和自下而上的过程,因此,肠道菌群也可以影响脑功能。在压力条件下,肠道菌群可以增加上皮屏障的通透性,使抗原和/或病原体能够通过并引起炎症反应。由此产生的循环性促炎细胞因子可能会与中枢神经系统通讯,刺激大脑的免疫反应,从而可能导致或加重心理症状(例如焦虑和抑郁)。 几项研究表明,与健康儿童相比,患有家族性帕金森病的儿童的心理压力和行为问题有所增加。心理因素可能既是FAPD的起因,也是后果。 04 诊断、筛查和预防 向上滑动阅览 05 治疗方法 无论采用哪种治疗方法,患者与临床医生之间有效的沟通和病人教育,是成功进行FAPD管理的核心。必须花足够的时间向每位患者的照护者解释诊断,并讨论生物心理社会模型。 FAPD的管理受到几个因素的限制 由于FAPD生物心理社会特性,每个孩子都有一套独特的病理生理因素,并且对疗法的反应也不同。 FAPD患儿的证据基础很小,许多治疗建议都是基于对成年人的研究。 儿童通常不会像成年人那样做出反应。 一些有效的治疗方法是行为疗法(饮食疗法和心理疗法),由于缺乏专职医疗保健专业人员以及缺乏保险,这些方法并不容易。 以下对每种治疗方法展开讨论。 饮 食 调 整 向上滑动阅览 益 生 菌 多项研究检查了益生菌治疗FAPD的功效(大多成年IBS患者)。这些研究表明,益生菌或特定菌特定组合可能是有效的,但研究有局限性,如样品量,致盲性,所用益生菌的差异以及不同的剂量,其作用仍不清楚。 在患有IBS的儿童中,两项研究发现鼠李糖乳杆菌GG可有效减轻腹痛症状,而一项研究则报告腹痛没有改善,但感觉到的腹胀有所改善。在不同的研究中,疼痛程度再次有所不同。 在一个多中心,IBS儿童中进行的交叉RCT研究中,VSL#3(八种益生菌菌株的混合物)在改善症状和改善生活质量方面比安慰剂更安全,更有效。 心 理 干 预 向上滑动阅览 神 经 刺 激 向上滑动阅览 补 充 和 替 代 医 学 向上滑动阅览 药 物 疗 法 向上滑动阅览 06 生活质量 胃肠症状的严重程度和发生频率对不同患者的功能状态有不同的影响。患者报告的健康相关生活质量(HRQOL)测量应该有助于深入了解FAPDs对儿童和青少年功能状态的不同影响,包括身体、情感、行为、社会和认知方面。 评估症状和HRQOL影响的患者报告结果已成为成人临床状态和治疗结果的公认指标。但在儿童环境中,自我报告的HRQOL措施在仪器开发和临床应用中遇到了挑战,部分原因是担心儿童能否可靠地自我报告与健康相关的信息。 量化个体胃肠道症状对于开发以患者为中心和针对症状的干预措施很重要,这可以改善整体HRQOL。例如,一项针对259名患有功能性便秘,功能性腹痛或IBS的儿科患者的多中心研究发现,胃肠道症状最能预测整体受损。 07 展 望 FAPD在儿童时期很常见,FAPD患病率和/或复杂性可能会增加。因此,需要有来自所有地理区域以及世界各地精心设计的流行病学研究,才能真正了解问题的性质和规模。 特别重要的是,我们目前对导致儿童FAPD发病机理的潜在因素的了解,需要使用来自FAPD患儿的组织样本来解决免疫功能障碍和神经功能障碍的基础和转化科学研究。如上所述,早期的影响,即在复杂的肠脑轴各要素发展的关键阶段发生的事件,通常是辱骂或创伤(心理或医学方面的事件),使易感人群容易患上FAPD。 异常改变肠道菌群的因素可能会改变肠神经系统的结构或功能完整性,进而改变其与中枢神经系统的复杂且平衡的相互作用。结果可能是胃肠道重新调整为过敏状态,而大脑则重新编程为过度警觉状态。 当然,其他遗传因素,社会因素和生理变化,例如在青春期或青春期发生的那些,也可能促进症状发展。 现代工具越来越多地与焦虑和压力相关联,也可能会对FAPD产生重大影响。 总体而言,在过去十年中,儿童家庭保护方案取得了相当大的进展。对所有影响因素,及其与触发FAPD最终发展有关时机的更深入了解,可能带来更合适的预防或治疗策略。 【附录】 主要参考文献: |
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