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刘莲，俞静 首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤内科 ω-3多不饱和脂肪酸（n-3 PUFA）是一种人体必需的多不饱和脂肪酸。其能调节炎性反应、增加放化疗的耐受性、改善患者的营养状况、提高患者的生活质量，在非小细胞肺癌治疗中有着重要的作用。以下就n-3 PUFA的代谢途径、n-3 PUFA调节炎性反应和抑制肺癌的分子机制、n-3 PUFA在肺癌术后患者以及放化疗患者中的应用作一综述。 目前，全世界每年因肺癌死亡的人数可达120万人，而大多数肺癌患者确诊时已为疾病晚期，失去手术治疗的机会，因此，临床上以综合治疗方式延长患者的生存期和提高生活质量。据报道，肺癌患者营养不良的发生率可达61%【1】，大多是由炎性反应、厌食、体重减轻、体内肌肉和脂肪的减少等所引起。这些反应通常是由肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素6（IL-6）等细胞因子所介导的，增加了肺癌患者治疗相关的毒副反应、治疗失败率、病死率和经济费用。营养不良是抗肿瘤治疗中的重要问题。传统方法添加营养疗法并不能改善肿瘤患者的总生存率【2】，而ω-3多不饱和脂肪酸（n-3 PUFA）则不仅能减少炎性反应、增加患者对放化疗的耐受性，而且还能改善患者的营养状况，提高其生活质量【3,4】。有研究表明，n-3 PUFA的代谢产物二十碳五烯酸（EPA）还能增加顺铂等化疗药物的疗效【5】。以下就n-3 PUFA在非小细胞肺癌中的应用作一综述，为其在临床综合治疗中的应用寻求理论依据。 1 n-3 PUFA及其代谢产物 n-3 PUFA是人体所必需的多不饱和脂肪酸。根据第一个不饱和键位置的不同，PUFA可分为n-3、n-6、n-7、n-9等亚类。n-3 PUFA在细胞膜的组成、细胞的流动性、细胞信号转导中起着重要的作用【6】。人体不能自身合成n-3 PUFA，因此，必须从食物中获取充足的n-3 PUFA。如从亚麻籽油和豆油中【7】可获得亚麻酸（ALA），这是一种短链的n-3 PUFA。ALA可在去饱和酶和脱脂酶的作用下代谢生成十八（烷）酸（SDA），十八（烷）酸，经过延长碳链形成二十碳四烯酸（AA），二十碳四烯酸可在去饱和酶的作用下代谢生成EPA。EPA可进一步代谢生成二十二碳六烯酸（DHA）。n-3 PUFA的代谢产物EPA和DHA也就是我们通常所说的海洋脂肪酸，深海鱼类如鲑鱼中富含EPA和DHA【8】。EPA和DHA对人体大脑和眼睛的发育起着重要的作用。 2 n-3 PUFA及其代谢产物对炎症和肿瘤作用的分子机制 2.1 n-3 PUFA及其代谢产物抑制炎症的机制 前列腺素具有诱发炎症，促进局部血管扩张，增加毛细血管通透性的作用。白细胞三烯（LT）在炎性反应中具有重要作用，无论是在速发反应还是迟发反应阶段，LT的含量都显著增加。LT可以促进中性粒细胞的凝聚和趋化，释放溶菌酶，促进白细胞趋向破坏组织，并增加白细胞的吞噬能力。过度的炎性反应不仅能损伤患者的机体组织，而且还能增加患者对感染的易感性。有实验表明，n-3 PUFA能通过减少内毒素以及细胞因子诱导的环氧酶（COX）等的表达，减少LT产生，通过抑制COX酶可进一步减少下游炎性递质的产生，从而抑制炎性反应过度发生【9】。此外，n-3 PUFA及其代谢产物EPA和DHA还可显著地抑制TNF-α、IL-2和IL-6等炎性细胞因子的产生，从而抑制T淋巴细胞的免疫应答反应，进而对机体的炎性反应发挥免疫调控作用【10】。DHA还通过下调抗原递呈相关基因的表达，如细胞间黏附分子（ICAM）和B7-2分子表达，调节抗原特异性递呈细胞的功能，抑制炎性抗原的呈递，从而抑制炎性反应【11】。 2.2 n-3 PUFA和EPA、DHA抑制肺癌的可能机制 目前，n-3 PUFA和EPA、DHA抑制肺癌的机制尚不清楚，推测可能的机制有：①提高机体免疫功能。有研究表明，n-3 PUFA能促进T淋巴细胞增殖，促进TNF-α、IL-1和IL-6的转录，从而提高机体免疫功能，增强机体免疫系统对肺癌细胞的杀伤效应【12】。②抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡。n-3 PUFA可干预肺癌发生和发展等信号转导途径【13】，促进肺癌细胞凋亡，抑制肺癌新生血管生成和肺癌细胞发生远处转移等过程。Peiying等【14】体外研究发现，EPA能通过调节花生四烯酸的代谢，促进前列腺素E3（PGE3）的生成，降低细胞内相关磷酸化蛋白激酶的表达，如蛋白激酶（ERK1/2）的磷酸化，可抑制肿瘤血管新生和淋巴管增生，抑制肺癌细胞增殖和促进凋亡。③增加氧化应激和促进脂质过氧化。EPA和DHA的结构中均含有多个双键，双键是脂质过氧化反应的天然底物【15】。脂质过氧化反应产生的活性氧不仅可提高肿瘤细胞对化疗的敏感性，产生的自由基以及脂质过氧化物还能抑制肿瘤细胞增殖、减少肿瘤细胞染色体的端粒酶长度、促进肿瘤细胞发生凋亡【16】等。④抑制肿瘤细胞自噬。自噬是一种有别于细胞凋亡的程序化细胞死亡的过程【17】。它的过程是细胞利用溶酶体降解自身受损的细胞器以及大分子物质，如清除衰老、受损的细胞器等。自噬对细胞具有很好的保护作用，是一种自我保护的主动措施。有研究表明，自噬能通过促进凋亡相关蛋白质的降解等机制抑制肿瘤细胞发生凋亡。Yao等【18】研究表明，添加EPA、DHA的肺腺癌A549细胞，自噬水平明显降低，细胞凋亡明显增加。Alicja等【19】研究亦表明，添加多不饱和脂肪酸，特别是EPA、DHA的A549肺腺癌细胞，自噬明显降低，并增加了对化疗药物顺铂的敏感性。⑤降低致癌物质的产生。Rola等【20】研究证实，DHA可降低致癌物质苯丙芘的产生，从而减少肺癌的发生。 3 n-3 PUFA在肺癌术后的应用 对早期肺癌的患者，手术切除是提高患者生存期的关键。而术后患者处于高分解状态，容易出现继发感染，从而影响预后。有研究表明，术后添加n-3 PUFA饮食可减少术后感染的发生。胡昆卓等【21】对44例肺癌术后患者进行研究，结果表明，添加n-3 PUFA饮食的患者体内C反应蛋白（CRP）、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、免疫球蛋白G（IgG）、CD3、CD4和CD8等水平均有明显改善。CRP、TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8等可诱发并参与肺癌术后全身性炎症反应综合征（SIRS）的发生和发展，n-3 PUFA则能减少肺癌术后患者SIRS的发生，并改善机体的免疫功能。SIRS在肺癌术后患者的发生率很高，这种过度的炎性反应状态可进一步发展成为多器官功能障碍综合征（MODS）。添加n-3 PUFA的营养疗法有改善机体免疫功能，控制术后SIRS的发生作用。 Barbara等【22】对40例晚期非小细胞肺癌的患者进行研究，结果表明，术后第4周，试验组患者体重明显增加；5周后，上臂围较对照组明显增加，卡氏评分（KPS）亦显著高于对照组，表明肺癌患者添加EPA和DHA饮食后，营养状况和体能状态得到进一步的改善。另一方面，肺癌患者营养状况差与患者体内炎性环境以及存在低蛋白血症有关。该研究亦显示，实验组患者白细胞水平、血清CRP水平低于对照组；而血清清蛋白（ALB）水平高于对照组。同时，接受EPA和DHA的肺癌患者，体内IL-6也呈下降趋势，表明添加EPA和DHA饮食的非小细胞肺癌患者，营养状况改善，体内炎性反应得到控制，这与EPA和DHA的作用密切相关。 4 n-3 PUFA在肺癌同步放化疗中的应用 同步放化疗虽能有效地提高疗效、改善肺癌患者的生存期，但治疗相关的毒副反应也较单纯放疗或化疗增加，且治疗过程通常持续2个月，会给患者的心理、体力状态以及营养状况带来不同程度的不良反应。厌食、体重减轻可进一步影响患者的营养状况，进而影响肺癌患者同步放化疗的疗效、生活质量和预后。Meji等【23】对42例非小细胞肺癌患者进行研究，在5周期的同步放化疗过程中，试验组患者给予口服补充EPA和DHA治疗，结果显示，试验组患者KPS明显高于对照组，表明饮食中添加EPA和DHA的患者体力状态较好，日常生活和工作受肺癌相关治疗的影响较小。此外，饮食中添加EPA、DHA的患者在认知、情感、社交等方面均优于对照组。这与以往的研究结果相一致【24】。另一方面，试验组患者恶心、呕吐和厌食等消化道症状亦明显轻于对照组。上述结果表明，n-3 PUFA能有效地改善同步放化疗肺癌患者治疗相关的不良反应，从而提高患者对治疗的耐受性和依从性，对提高患者的疗效及改善生活质量具有重要的意义。 5 n-3 PUFA在化疗中的应用 化疗是晚期肺癌患者的主要治疗手段，尤其是对EGFR野生型或未携带ALK基因突变、功能状态评分（PS）在0～2分的患者，首选含铂的两药联合化疗方案，能显著改善患者的总生存率【25】。而添加n-3 PUFA更能增进化疗疗效，提高患者对化疗的耐受性，从而改善患者的预后。 Karla等【5】对92例晚期非小细胞肺癌患者进行研究，所有患者均接受紫杉醇联合顺铂/卡铂的化疗，试验组给予口服EPA补充营养疗法。结果显示，化疗2周期后，试验组患者体重下降明显少于对照组，且体重下降的比例也较对照组显著减少。另外，试验组患者体力状况评分亦高于对照组，疲劳状况也有所改善，食欲下降的患者明显减少，骨骼肌重量增加了1.61kg，说明给予n-3 PUFA对患者的治疗有一定临床意义。 Barber等【26】研究结果显示，含有EPA营养支持的非小细胞肺癌患者对化疗的疗效更高；而Rachel等【27】的研究结果也显示，每天添加2.5g的EPA和DHA者与未添加者比可显著提高患者对一线化疗的疗效（60%比25.8%）。同时，EPA＋DHA治疗组患者耐受化疗的时间也明显延长，表明添加EPA和DHA能提高患者对化疗的耐受性。 n-3 PUFA还具有免疫调节和抗氧化等作用。Concetta等【28】对晚期非小细胞肺癌患者研究结果显示，接受化疗的患者同时给予EPA和DHA营养支持疗法后，体重明显增加，而且体内CRP、IL-6和ROS水平降低，表明不饱和脂肪酸有抑制炎性反应和抗氧化的作用。 6 结语 n-3 PUFA作为肺癌患者的营养支持目前尚无明确的推荐指南，而众多研究表明，应用n-3 PUFA可增加非小细胞肺癌患者的骨骼肌重量、调节炎性反应、减轻消化道症状和改善厌食，提高患者的生活质量，改善患者对化疗、放化疗以及手术的耐受性，从而延长肺癌患者的生存时间。然而，n-3 PUFA在临床应用尚不广泛，主要与其价格昂贵，适用人群不明确有关。因此，需要大规模随机对照研究，以明确其在非小细胞肺癌患者中的疗效。 参考文献 韩东景, 赵楠, 薛永飞, 等. 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