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张叁涛，杨红枚 华中科技大学同济医学院 晚期肿瘤患者多伴有恶病质的发生，这些患者身体功能减退，对抗肿瘤治疗的耐受力变差，存活率明显下降。目前临床上用于治疗肿瘤恶病质的手段十分有限，深入了解肿瘤恶病质发生、发展的分子机制，并从新的角度探索有效治疗手段是必要而迫切的。最新的研究表明，白色脂肪组织棕色化是肿瘤恶病质一项重要的特征，白色脂肪组织的这种转变导致脂肪动员增加，并使机体能量过度消耗，这可能是肿瘤恶病质发生、发展的重要原因之一。文章主要对肿瘤恶病质和白色脂肪组织棕色化的定义及特点进行了概述，并结合相关研究的最新进展，探讨了肿瘤恶病质研究的新方向。 原文参见：中华肿瘤杂志. 2016;38:561-564. 恶病质是一种以脂肪和肌肉明显萎缩为特征并伴有系统性炎症的消耗性综合征。许多晚期肿瘤（如胃癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌、黑色素瘤等）多伴有恶病质的发生，一些其他慢性疾病（如充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病等）和感染性疾病（如艾滋病、败血症、肺结核等）也会出现典型的恶病质症状。由肿瘤所致的恶病质称之为肿瘤恶病质。肿瘤恶病质是恶性的、多因素的、通常不可逆的疾病，其影响着50%～80%的肿瘤患者，并直接导致了约20%肿瘤患者的死亡【1】。随着人口老龄化的进展，近年来，我国城乡男性和女性的恶性肿瘤发病率均呈明显上升趋势【2】。若这些肿瘤患者并发恶病质，其身体功能将会减退，对抗肿瘤治疗的耐受力变差，生存率将会明显下降。而目前临床上用于治疗肿瘤恶病质的手段十分有限，某些药物在动物实验中有一定效果，而在临床试验中疗效不佳或者有明显副作用【3】。深入了解肿瘤恶病质的发生、发展机制，并从新的角度探索有效的治疗手段是必要而迫切的。 机体能量的过度消耗是肿瘤恶病质患者体重下降的重要因素之一。机体内白色脂肪组织（WAT）主要负责脂质的储存，而棕色脂肪组织（BAT）主要负责脂质的分解产热，但BAT并不是唯一的产热器官，一定情况下WAT内也可以诱导出类似棕色脂肪细胞的米色样脂肪细胞，这一现象称为棕色化，棕色化的发生导致机体内脂肪动员增加和能量过度消耗，这也是新近发现的肿瘤恶病质患者机体虚弱的重要原因之一【4】。为此，我们将对肿瘤恶病质和WAT棕色化的发生及调控机制进行简要介绍，并从二者的关联出发探讨肿瘤恶病质的预防和临床治疗的新思路。 1 肿瘤恶病质与脂肪萎缩的研究概况 1.1 肿瘤恶病质概述： 肿瘤恶病质是一种以脂肪萎缩和肌肉萎缩为特征的多因素综合征，传统的营养支持并不能逆转患者体重下降的趋势。目前，恶病质公认的参考诊断标准是：过去6个月内体重下降＞5%或者体重持续下降＞2%，并同时伴有体重指数（BMI）＜20kg/m²或者体重持续下降＞2%且伴有肌肉衰减；另外，患者通常食欲下降，并伴有系统性炎症。根据厌食、代谢异常、肌肉总量、生理功能受影响程度，恶病质的发展进程初步分为3个连续且没有明确分界的阶段，即前恶病质期、恶病质期和难治性恶病质期【5】。应对肿瘤恶病质的不同阶段，临床上尚未有统一的针对性指导方案。 1.2 肿瘤恶病质的治疗： 目前，临床上针对该病的治疗一般围绕刺激食欲、促进合成代谢、抗炎、抗氧化应激等展开，临床常用药物有醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮、皮质类固醇和氧雄龙。已经在临床试验证实有一定疗效的药物有环氧化酶2（COX-2）抑制剂、沙利度胺、褪黑素、胰岛素和支链氨基酸等。还有一些正处于临床研究阶段的新型药物，如胃饥饿素及其类似物、肌生成抑制蛋白抑制剂、β-肾上腺素能受体激动剂、选择性雄激素受体调节剂和黑皮质素拮抗剂等。另外，还有一些需进一步研究的药物，如二十碳五烯酸、西洋参、大麻素类、哌醋甲酯等。某种单一的药物可能有一定作用，但更有效的方法还是针对肿瘤恶病质机制和临床症状的多层面、多药物的联合治疗，结合合理的锻炼和平衡的营养等，可能会有效改善患者的食欲、瘦体重（LBM）以及活力状态【6】。以上手段可能会起到有限缓解肿瘤恶病质的作用，但针对肿瘤恶病质的肌肉萎缩和脂肪萎缩，目前临床上却无安全、有效的药物。 1.3 肿瘤恶病质的特征： 肌肉萎缩和脂肪萎缩是肿瘤恶病质的两大重要特征。发生肿瘤恶病质的机体，其肌肉组织内蛋白生成通路受到抑制，而蛋白降解通路受到促进，泛素蛋白酶体和自噬溶酶体的激活与肌肉蛋白的降解密切相关。另外，肌肉组织里边的卫星细胞在特定情况下可分化为肌细胞，其功能受损也可会促进肌肉萎缩的发生【7】。随着肌肉萎缩研究的深入，很多研究成果已进入临床试验，但未获得满意的效果。近年来，鲜受关注的脂肪萎缩也开始重新进入研究人员的视野，相关研究收获颇丰。 与未发生恶病质的肿瘤患者或正常人比较，肿瘤恶病质患者的脂肪组织总量减少，单个脂肪细胞面积较小，但脂肪细胞总数量却没有改变。目前，临床上可用生物电阻抗分析、核磁共振成像、计算机断层扫描等技术评估肿瘤患者全身脂肪组织萎缩的情况。有研究显示，在108例晚期结肠癌和肺癌患者死亡前7个月中，其内脏脂肪组织和皮下脂肪组织约以10kg/100d的速度明显丢失，其中内脏脂肪组织的丢失与生存率下降明显相关【8】。关于发生恶病质的胰腺癌患者和胃癌患者的临床研究也表明，脂肪组织的丢失是晚期肿瘤患者明显的特征，一些诸如糖尿病、贫血等并发症的存在也会加速脂肪组织的丢失，并预示结局不良【8】。 1.4 肿瘤恶病质脂肪萎缩的分子机制： 肿瘤恶病质患者体内脂肪萎缩与脂质降解的增加密切相关，其中脂肪组织甘油三酯酶（ATGL）和激素敏感性脂肪酶（HSL）起重要作用。在脂质降解过程中，ATGL介导甘油三酯降解的第一步，使其降解为甘油二酯和脂肪酸，而HSL将甘油二酯降解为单酰甘油和脂肪酸。相对于未发生恶病质的肿瘤患者和正常人而言，肿瘤恶病质患者脂肪组织内甘油三酯水解酶活性明显上调，且血液中白细胞介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNFα）水平与脂质降解率呈正相关【9】。虽然临床上尚无证据表明肿瘤恶病质患者的脂质生成受到影响，但研究人员在动物实验中证实了肿瘤恶病质小鼠体内脂质生成减少，这一现象伴随着胆固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）、脂肪酸合成酶（Fasn）、CCAAT/增强子结合蛋白α（C/EBPα）等脂质生成相关调节因子的减少而发生【10】。我们的研究表明，在C57小鼠和CD2F1小鼠肿瘤恶病质模型中，萎缩的WAT和BAT中均出现了SREBP1、Fasn表达下调和IL-6表达上调，但脂质降解相关因子HSL、ATGL的表达上调只出现在了萎缩的BAT中，这提示小鼠肿瘤恶病质模型与实际临床肿瘤恶病质的发生、发展机制不尽相同。然而，脂质降解增加和生成减少并不足以完全解释肿瘤恶病质里脂肪的萎缩。有研究表明，WAT棕色化在脂肪组织萎缩方面有重要作用。 2 WAT棕色化与肿瘤恶病质 2.1 WAT棕色化概述： WAT一般认为是储能器官，而BAT是产热器官，棕色脂肪细胞在一定条件下表达大量的产热相关基因，致使其线粒体内解偶联蛋白1（UCP1）的表达增加，UCP1将线粒体氧化呼吸链进行解偶联，使其三磷酸腺苷（ATP）的合成减少，而产热增加。在某些特定情况下，如寒冷刺激、炎症因子刺激、β肾上腺素能通路激活等，WAT中也会出现高表达UCP1的米色样脂肪细胞，这种细胞既不是白色脂肪细胞，也不是棕色脂肪细胞，研究人员们将其称为米色细胞、brite细胞、iBAT细胞等。这种新发现的细胞呈多室性，细胞质内含大量线粒体，并表达许多和棕色脂肪细胞一样的产热相关基因，例如过氧化物酶体增殖激活物受体γ辅激活因子-1α（PGC-1α）、诱导细胞死亡DNA断裂因子A样感受器a（Cidea）和Ⅱ型脱碘酶（Dio2）等【11】。 2.2 WAT棕色化的调控因素： 目前，代谢性疾病（如肥胖症、糖尿病、动脉粥样硬化等）的发病率逐年上升，众多科研工作者一直希望找到"燃烧"体内多余脂肪的方法，所以WAT棕色化的相关研究一直是近年来的研究热点，许多调控WAT棕色化的因素相继被发现。 过氧化物酶体增殖激活物受体γ（PPARγ）是白色脂肪细胞和棕色脂肪细胞分化和存在必不可少的转录因子，它可以使白色前脂肪细胞分化为米色样脂肪细胞，这种细胞内UCP1、PGC-1α和Cidea等产热基因明显上调，在棕色化进程中，PPARγ不仅起着诱导产热基因的作用，还发挥着抑制WAT相关基因（抗胰岛素蛋白和趋化蛋白等）的作用。含有PRD1-BF1-RIZ1同源结构域的蛋白16（PRDM16）是一种锌指蛋白，它是BAT发展的决定性因子，是WAT棕色化过程中的关键转录因子，PRDM16既参与诱导BAT基因，又参与抑制WAT基因。PGC-1α是PPARγ的辅激活因子，PGC-1α控制着线粒体的生成和氧化呼吸，在人皮下WAT原代细胞中PGC-1α过表达，可使白色脂肪细胞呈棕色脂肪细胞表型——细胞内UCP1表达升高，氧化呼吸链蛋白和脂肪酸氧化酶表达升高【12】。 除了上述3个重要转录因子，棕色化还受其他一些转录因子的调控，如叉头框蛋白C2（FOXC2）、类固醇受体共激活因子1（SRC-1）和转录中介因子2（TIF2）等。另外，棕色化的发生还受鸢尾素（irisin）、儿茶酚胺类、心脏钠尿肽（CNP）等分泌性激素的调节。一些miRNA也可能参与棕色化的调节，如miRNA-193b-365、miRNA-196a等【12】。 2.3 肿瘤恶病质中WAT棕色化的研究： 最新的研究表明，WAT的棕色化也发生在肿瘤恶病质小鼠和人类患者体内。Wagner研究组和Spiegelman研究组研究发现，在肿瘤小鼠发生恶病质的早期，其WAT中就会产生表达UCP1的米色样细胞，且这种变化也发生在人类肿瘤恶病质患者体内【4，13】。我们也研究证实，在C57小鼠和CD2F1小鼠肿瘤恶病质模型中，腹股沟皮下WAT和附睾、子宫周围WAT中UCP1的表达上调，这说明棕色化的发生不仅出现在皮下WAT，而且也出现在性腺周围的WAT中。这些现象意味着储能的WAT向产热的BAT转化。 Wagner研究组证实，在肺癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、黑色素瘤等不同的肿瘤模型中，小鼠WAT内都发生了米色样细胞增多的情况，在肿瘤发展过程中，脂肪萎缩的同时伴随着能量的过度消耗。与炎症参与恶病质进程的观点一致，他们证实了恶病质小鼠体内IL-6在WAT棕色化中的作用：研究人员在不表达IL-6的肿瘤细胞内过表达IL-6后，将这种细胞接种到小鼠身上，小鼠WAT中UCP1表达上调，并伴有明显的恶病质状况；给予小鼠IL-6抗体或敲除小鼠IL-6受体之后，小鼠WAT中产热基因下调，且恶病质的症状明显缓解。另外，研究人员用药物阻断β3肾上腺素受体后，也明显减轻了肿瘤小鼠WAT棕色化和恶病质的状况。该研究还证实，人类肿瘤恶病质患者WAT中脂肪细胞萎缩，且UCP1表达上调。相对于正常人的脂肪组织而言，8例肿瘤恶病质患者的脂肪组织在形态学上显示出明显的萎缩状况，即单个脂肪细胞体积减小，细胞质内脂滴明显丢失，细胞呈圆形或上皮样；且在这8例患者中，7例患者的脂肪组织中UCP1阳性【13】。 Spiegelman课题组采用Lewis肺癌（LLC）小鼠模型，探讨肿瘤源性的因子是否参与了肿瘤恶病质小鼠WAT内产热相关基因的调控、糖转运、β氧化以及脂质降解。结果显示，肿瘤细胞可诱导、调节产热基因的相关因子表达上调，且上皮生长因子家族中的甲状旁腺激素相关蛋白（PTHRP）在WAT棕色化过程中起着关键作用。研究人员用特异性抗体中和PTHRP后，小鼠WAT中UCP1的表达明显下调，并有效抑制了LLC肿瘤小鼠脂肪和肌肉的萎缩。肿瘤恶病质患者体内PTHRP的表达与机体LBM密切相关，在47例非小细胞肺癌和结肠癌患者中，血清PTHRP阳性患者的LBM低于PTHRP阴性患者，且静息能量消耗明显增加。这些研究结果表明，PTHRP抗体可能会对肿瘤恶病质或其他原因导致的恶病质有一定疗效【4】。 在肿瘤恶病质小鼠体内也存在着BAT的激活、脂质降解、线粒体能量解偶联和放热【14】。正电子发射计算机体层摄影（PET-CT）检查显示，肿瘤患者体内BAT的代谢活力增强，产热相关基因表达上调【15】。以上研究表明，抑制WAT棕色化对肿瘤恶病质的治疗具有巨大的研究前景和临床价值。 3 展望 肿瘤恶病质患者的身体功能减退，对抗肿瘤治疗的耐受力差，特别是晚期严重恶病质的肿瘤患者，其结局极差，生存率极低，但临床并未出现针对肿瘤恶病质患者肌肉萎缩或脂肪萎缩的、有效且安全的治疗药物，迫切需要进行相关的临床研究。值得注意的是，小鼠肿瘤恶病质模型与实际临床肿瘤恶病质的发生、发展机制不尽相同，在探索相关机制或干预药物时，应认识到二者的不同，并合理地把握基础研究到临床应用的转化。另外，目前临床上尚无肿瘤恶病质的治疗指南，相关的疾病评价体系和治疗原则亟待建立。 近年来，新兴的代谢组学结合化学计量学、生物信息学等方法，运用高通量、高敏感度的分析手段，从代谢角度描述肿瘤病理过程中小分子代谢物的概况，从而揭示肿瘤整体性代谢变化。作为基因组学、转录组学和蛋白质组学的有力补充，代谢组学在肿瘤的发病机制、早期诊断、个体化疗以及结局判断等方面具有独特优势。WAT不仅与机体代谢密切相关，而且是重要的细胞因子分泌器官，利用代谢组学方法，从脂肪组织代谢和相关细胞因子的变化方面，探索早期肿瘤恶病质发生、发展的分子标志，可为其早期诊断和预防治疗提供依据。 参考文献
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