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中国抗癌协会
肿瘤营养与支持治疗专业委员会 肿瘤康复与姑息治疗专业委员会 中国医师协会营养医师专业委员会 中国营养学会临床营养分会 肿瘤代谢与营养电子杂志 1 背景 恶性肿瘤患者营养不良发生率高，40%～80%的患者存在营养不良，约20%的患者直接死于营养不良。化疗既可以通过抗肿瘤作用从根本上改善肿瘤患者的营养不良，但又可能因其不良反应引起或加重患者的营养不良，两者之间存在密切联系【1,2】。 几乎所有的化疗药物都可能导致营养相关不良反应。化疗可以直接影响新陈代谢，或因引起恶心、呕吐、腹泻、口腔炎、味觉改变、胃肠道黏膜损伤、食欲减退以及厌食而间接影响营养物质的摄入，在肿瘤引起代谢异常的基础上进一步加重机体营养不足【3-6】。 营养不良会降低患者对化疗的耐受程度，影响生活质量、治疗效果及结局【7-10】。一方面，营养不良影响中性粒细胞的水平，致使患者在化疗药物作用的基础上白细胞下降更为明显，无法完成化疗计划，化疗提前终止，从而影响抗肿瘤治疗效果【3】；另一方面，营养不良时，血浆蛋白水平降低，化疗药物的吸收、分布、代谢及排泄出现障碍，明显影响化疗药物的药动学，化疗药物的不良反应因此增加，机体耐受化疗能力降低，化疗有效反应显著降低【4】。 非终末期肿瘤化疗患者的营养疗法目标是：①预防和治疗营养不良或恶液质；②提高对化疗的依从性；③控制化疗的不良反应；④改善生活质量【11-13】。临床中曾开展一些随机对照试验（RCT），目的是观察化疗患者进行营养疗法是否能够阻止营养不良的发生或者是否能够减轻化疗的不良反应，这些研究的结论是：营养疗法没有减轻化疗相关毒性，也没能提高抗肿瘤疗效及延长患者生存时间【14】。但另有研究结果表明：对于存在轻度或中度营养不良的乳腺癌患者在化疗同时给予肠外营养（PN）治疗，患者的营养状态、T淋巴细胞亚群数目以及免疫球蛋白量均有所改善【15】；一项RCT结果显示：对于已存在营养不良的进展期结直肠癌患者在化疗的同时早期给予肠内、肠外营养可提高患者的生活质量，减少体重丢失程度，降低化疗不良反应，延长生存时间【16】。上述研究均为小样本研究，因此尚不能由此得出确切结论，故化疗患者营养疗法的利弊及作用尚有待于大样本量随机对照研究加以证实。 尽管目前尚有一定争议，但对于存在营养不良或营养风险的非终末期化疗的肿瘤患者，准确地判断适应证，恰当地给予营养疗法既可改善营养状况，提高机体的免疫功能，增加抗癌能力，又能提高患者对化疗的耐受力，减轻药物的不良反应，从而改善生理功能、生活质量及结局【17-19】。 2 证据 2.1 化疗患者营养疗法的适应证 2.1.1 已存在营养不良或营养风险的化疗患者：经过营养风险筛查与评估，对于已存在营养不良或营养风险的患者推荐给予营养疗法【14-20】。 体重丢失≥20%、PG-SGA定性评估为重度营养不良、PG-SGA评分≥9分的非终末期患者是营养疗法的绝对指征；体重丢失10%～19%、PG-SGA定性评估为中度营养不良、PG-SGA评分4～8分者是营养疗法的相对指征【21】。 2.1.2 化疗严重影响摄食，并预期持续时间大于1周而化疗不能中止，或即使中止后在较长时间仍然不能恢复足够饮食者；每日摄入能量低于每日能量消耗60%的情况超过10天的化疗患者；营养摄入不足导致近期内非主观因素所致体重丢失超过5%的患者。 无论在欧洲肠外肠内营养学会（ESPEN）的非手术肿瘤患者肠外、肠内营养（EN）指南还是在中华医学会肠外肠内营养学分会（CSPEN）临床诊疗指南以及中国恶性肿瘤患者营养疗法专家共识中，均指明上述情况为营养疗法的适应证【11-13,19】。但目前仍缺乏大样本循证医学的依据。 营养疗法适合于存在营养不良或预期因较长的一段时间营养物质吸收不足而具有营养不良风险的接受积极抗肿瘤治疗的患者。对于前面所指“较长的一段时间”较为恰当的定义应为7～14天，尽管没有特异的临床试验结果表明这个时间段最适宜，但多数临床研究都采用这个时间段【14】。 近期，为了进一步探讨什么是代表体重丢失的切点值，开展了一项小样本研究，研究结果表明：化疗前1年内非主观体重丢失大于或等于5%的患者，接受化疗后，其营养状况明显差于体重丢失小于5%的患者，并且生存期也短于后者，故认为5%的体重丢失可以是合适的切点值，作为预测接受化疗后患者营养状况及生存时间的指标，但尚有待于大样本的RCT来进一步验证【22】。 2.1.3 营养状态良好，无营养风险的化疗患者，不需要常规营养疗法。 早在1994年，Klein等【23】总结了7个针对化疗过程中使用EN的RCT研究，显示EN对常规化疗患者的生存时间延长或化疗的不良反应减少均无影响，但是必须提出的是，该结论因为所涉及7个研究的肿瘤种类构成相异、抗肿瘤治疗方法多样，以及营养方案的不同而削弱了其实际意义。最近，一个总结了4项RCT的荟萃分析显示：EN的使用对放化疗患者的生存时间没有影响【24】。我国恶性肿瘤患者营养疗法专家共识也指出，就临床结局来看，对于常规化疗的患者，无论是消化道肿瘤还是非消化道肿瘤，营养疗法与否对患者结局影响极为有限。目前无论是ESPEN非手术肿瘤患者肠外肠内营养指南还是ASPEN抗肿瘤治疗中患者营养疗法临床指南中均不推荐对所有化疗患者常规给予营养疗法【12-14】。 2.2 化疗患者营养疗法的时机 2.2.1 当判断患者适宜进行营养疗法时应早期使用，才能发挥其最大的效果。 当疾病已到恶液质或是终末期，此时营养疗法的效果往往很难令人满意。相反，还会得出营养疗法无效的结论，因此，当判断患者存在营养疗法指征时，应尽早进行营养疗法。 2.2.2 存在下列情况可视为化疗患者营养疗法开始的指征：①已存在营养不良；②预计每日摄入量＜预计能量消耗的60%且持续时间＞10天，或者预计患者不能进食时间＞7天；③对因营养摄入不足导致近期体重丢失＞5%的患者。 2.3 化疗患者营养疗法的途径：在ASPEN、ESPEN、CSPEN的恶性肿瘤患者营养疗法的临床指南以及中国恶性肿瘤营养疗法专家共识中均表明：化疗患者营养疗法的途径选择遵循“只要肠道功能允许，应首先使用肠道途径”的原则，优先选择EN；符合营养疗法指征，但不能耐受肠内营养，或存在消化道梗阻、化疗所致严重黏膜炎、肠道功能紊乱等情况，以及仅通过经口摄食和肠内营养途径，患者仍无法获得足够的营养时，可给予PN，一般为短期治疗【11-14,19】。 EN首先鼓励口服，增加饮食频次或选择高能量密度食品，口服不足或不能时，用管饲补充或替代。需长时间营养疗法、且食管通畅的患者，主张实施经皮内镜下胃造瘘（PEG）、经皮内镜下空肠造瘘（PEJ）。食管梗阻时，主张实施经皮影像下胃造瘘（PRG）、穿刺导管空肠造瘘（NCJ）或手术胃造瘘、手术空肠造瘘。 相对于PN治疗，EN治疗的优点在于能改善门静脉系统循环，有利于恢复肠蠕动，维护肠屏障功能，改善肝胆功能，促进蛋白质合成、肠袢组织的康复和免疫功能的调控，特别是维护肠屏障功能，弥补了PN治疗的不足。此外，EN还具有感染率低、价格低廉且使用方便等优点。一项小样本研究结果表明：对于新辅助化疗的食管癌患者同时给予EN或PN，EN组患者中性粒细胞减少程度轻于PN组，并且HLA-DR的表达水平明显增高【25,26】。 PN的使用指征原则上同EN，但指征掌握更加严格，主要限于EN不能耐受者【12】。对于化疗患者，不建议进行常规的PN治疗【13,17】。2001年美国胃肠病学会总结了多个关于PN使用与患者生存率关系的随机对照研究，并进行了荟萃分析，结果显示：PN的使用不仅会增加患者发生感染和其他并发症的风险，而且对结局没有任何帮助【27】。但是就今天的观点来看，这个分析结果存在许多问题：如，他们采用的随机对照研究数据多数年代久远，与现代营养疗法的配方相去甚远；又如，他们采用的随机对照研究的患者入选标准并不只选择了出现营养不良和进食困难的患者，也包括了没有这样症状的肿瘤患者，因此存在了很大的混杂性。但是，从这一荟萃分析我们可以推断的是，对于没有胃肠道功能障碍的患者，PN甚至是有害的。在近期的一项针对年龄＜21岁的接受化疗的年轻人及儿童的研究表明，PN并不优于EN【28】。但如果患者因为化疗产生了胃肠道黏膜损伤，可以采用短期的PN，较之EN，在这一时期采用PN更有效，易为患者接受并可给予胃肠道充分休息以利于其功能恢复。 2.4 化疗患者营养疗法的能量：推荐以20～25kcal/kg/d来估算卧床患者，25～30kcal/kg/d来估算能下床活动患者的能量需要量。 2006年ESPEN非手术的肿瘤患者EN指南中，认为卧床患者每日需要能量20～25kcal/kg，有活动患者每日需要能量30～35kcal/kg。2009年ESPEN非手术的肿瘤患者PN指南中，认为卧床患者每日需要能量20～25kcal/kg，有活动能力的患者每日需要能量25～30kcal/kg；2009年ASPEN发布的抗肿瘤临床指南中并没有明确指出肿瘤患者每日所需要的能量。 准确的营养疗法能量供给量依赖于静息能量消耗（REE）的计算，肿瘤患者REE可以高于、等于或低于健康人的REE。近期数据表明：体重稳定的白血病患者与体重丢失的胃肠道肿瘤患者测量的REE分别是24kcal/kg和28kcal/kg【29,30】；一项荷兰研究结果表明：未经治疗的头颈部肿瘤患者与健康对照组REE相比没有明显差异（22.1±3.5kcal/kg比21.5±3.3kcal/kg，P=0.42）【31】；另有研究表明：胃癌和结直肠癌患者的REE与健康人相同，而胰腺癌和肺癌患者则高于预期REE【32,33】。Khor【34】和Reeves等【35】的研究显示：实体肿瘤患者与健康人的测量REE无显著性差异。所以，总的来说，在没有特别明确的临床指征下，认为肿瘤患者平均每日能耗和正常人相似【12,13,33】。而化疗过程中患者每日能量的消耗是否受其影响，目前仅有极少数的小样本的研究，结果指向亦不统一。 2.5 化疗患者营养疗法的制剂选择及实施 2.5.1 营养配方：一般情况下，化疗患者的营养疗法配方选择标准配方，但也要根据具体情况选择特殊营养配方。在ESPEN的非手术肿瘤患者肠外肠内营养指南及CSPEN恶性肿瘤患者营养临床指南中均有上述推荐。 2.5.1.1 对于非终末期化疗患者EN及短期PN应选择标准配方。 有学者认为，肿瘤患者存在糖耐量异常和脂质过氧化，因此脂类可能是其较好的营养底物。但至今仅有几项国外研究对含与不含脂类的营养配方进行了比较，并未显示出差异【36】，故目前肿瘤患者暂可采用标准营养配方。 2.5.1.2 对于需要长达几星期以上PN或有明显恶液质的肿瘤患者要给予特殊营养配方，因为在这种情况下存在异常的能量物质代谢。推荐高脂肪低碳水化合物的配方，糖/脂肪比例可以达到1∶1（脂肪供能达到非蛋白能量的50%）。 鉴于糖类可能会潜在刺激肿瘤组织生长，因此给予量不宜过大。同时以糖为主的营养疗法方案可引起患者的水钠潴留，这是因为胰岛素是一种强大的抗钠尿排泄激素，它与糖一同加入方案是引起这一作用的主要原因【3】。需要用长期PN治疗的患者多数存在恶液质和食欲低下，并伴有细胞外液增加，在这种情况下，使用以糖为主的营养疗法会加重腹膜和脏器的水肿；而且，抗钠尿排泄激素过多也与患者反复出现恶心的症状有一定关系。从病理生理机制及临床考虑，均建议给予脂肪比较高的营养物质（例如50%的非蛋白能量）是有益的。但是，也有研究表明，以葡萄糖为基础的全静脉营养并未刺激肿瘤对糖的摄取，因此，对于肿瘤患者给予高脂肪/糖的PN有益的这一理论是否具有临床意义尚有一定争议【33,37】。 2.5.2 氨基酸制剂：ESPEN的非手术肿瘤患者PN指南中推荐补充剂量范围是1g/kg/d到1.2～2.0g/kg/d【12】，在德国肿瘤患者肠外营养指南中推荐氨基酸补充量为1.2～1.5g/kg/d【33】。 推荐接受EN及PN治疗的化疗患者应用含有全面氨基酸种类的复方氨基酸制剂；富含支链氨基酸的氨基酸制剂被很多专家推荐使用于肿瘤患者，认为对改善肿瘤患者的肌肉减少，维护肝脏功能，平衡芳香族氨基酸，改善厌食与早饱有益，尤其对存在肝性脑病风险的患者，推荐使用【38-41】。 2.5.3 脂肪乳剂 2.5.3.1 中/长链脂肪乳剂可能更加适合接受PN的肿瘤患者，尤其是合并肝功能障碍的患者。 LCT/MCT是指中链和长链甘油三酯各占50%的一类脂肪乳剂。MCT由于分子量小，水溶性高，其血清廓清和氧化速率均高于LCT，已有研究证实，中/长链脂肪乳剂较长链脂肪乳剂更易为人体摄取，安全性也较好。Carpentier等【42】的研究显示，在对20例接受中长链脂肪乳剂3～6个月的患者随访中，并没有发现明显的肝功能损伤。当然，如果长链脂肪乳剂量大于2.6g/kg/d的剂量，也会出现不良反应。 2.5.3.2 橄榄油脂肪乳剂对免疫功能及肝功能影响较小，其维生素E的含量适中，降低了脂质过氧化反应。 2.5.3.3 富含ω-3多不饱和脂肪酸（PUFA）的鱼油脂肪乳剂，有助于降低心血管疾病风险、抑制炎症反应、平衡免疫功能，甚至可能抑制肿瘤生长。 ω-3PUFA具有免疫调节作用，可增强免疫活性，抑制炎症反应【43，44】。研究表明，EN物中添加ω-3PUFA可以稳定患者的体重，或降低体重丢失率，尽管对瘦体组织（leanbodymass，LBM）重量作用轻微或不能增加【45，46，47】。近期研究表明：在化疗过程中应用ω-3PUFA能够降低炎症反应，但是否能降低化疗毒性尚未得出结论。另外，小样本研究表明：应用ω-3PUFA能够提高化疗的反应率【48】。 2.5.4 免疫调节剂：目前在临床研究中应用肠内营养添加的与免疫调节相关的成分主要有四种：谷氨酰胺、精氨酸、核苷酸和ω-3PUFA。较多的研究结果显示：免疫调节配方对肿瘤患者有正面影响。有研究报道，化疗后患者抗感染能力下降，加之化疗药物对胃肠道黏膜的损伤导致患者极易合并肠道感染，给予谷氨酰胺能够明显减轻黏膜炎和腹泻的发生率【49】；添加免疫调节成分（精氨酸、核苷酸和ω-3PUFA的混合物）的EN，有益于经受较大手术的营养不良患者，可增强其免疫功能、改善临床结局；补充外源性谷氨酰胺、精氨酸能提高肿瘤组织局部化疗药物的浓度、提高正常组织谷胱甘肽（GSH）水平，从而增强化疗药物的选择性、减轻化疗带来的不良反应，并提高患者的生存率【50】。何时开始应用肠内免疫调节剂，目前尚未得出结论。免疫调节剂应联合应用，单独应用的效果并没有临床结果证实【51】。 2.5.5 代谢调节剂：糖皮质激素和孕激素类被推荐用于增强食欲（避免体重丢失），调节代谢紊乱和减少生活质量下降，尤其对于化疗后有明显食欲下降、恶心呕吐严重的患者可考虑应用。皮质类固醇在应用前要权衡利弊，并短期应用。应用孕激素时，要考虑到治疗过程中血栓的风险。 雄激素可使体重增加，其不良反应少于皮质类固醇，与孕激素相似，但对于刺激食欲和经口摄入量方面不如皮质类固醇和孕激素。 3 推荐意见。 3.1 化疗患者不推荐常规PN、（A）EN。（B）。 3.2 化疗患者经营养筛查存在营养风险或营养不良时，当其每日摄入能量低于60%目标能量的情况超过10天时；或者预计患者将有7天或者以上不能进食时；或者患者体重丢失＞5%时，应开始营养疗法。（C）。 3.3 营养途径推荐首选EN。（A）如果患者发生了化疗相关胃肠道黏膜损伤，或不能耐受EN，可以采用短期的PN。（B）。 3.4 通用型EN及PN配方适用于多数肿瘤化疗患者的营养疗法；患者无脂代谢异常时，可使用高脂肪低碳水化合物的配方，糖/脂肪比例可以达到1∶1。（D）。 3.5 中/长链脂肪乳剂可能更适合接受PN的肿瘤患者，尤其是合并肝功能障碍患者。（D）。 3.6 ω-3PUFA强化的口服营养补充（ONS）可以帮助非主观因素体重丢失的肿瘤患者稳定体重。（B）。 3.7 肠内免疫调节配方（含有谷氨酰胺、精氨酸、核苷酸和ω-3PUFA等）可能会减轻化疗所致黏膜炎、腹泻发生率，减轻化疗不良反应。（D）。 3.8 当化疗患者发生严重感染等重度应激情形时，免疫调节配方的应用参照危重病相关指南。（A） 参考文献 Spiro A, Baldwin C, Patterson A, et al. 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原文参见：肿瘤代谢与营养. 2016;3(3):158-163. 
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