【原】2020年终盘点：靶向免疫药物在早、中、晚期肝癌中的应用现状

不同时期的肝癌在治疗方案上也会有些许的不同，如早期肝癌主要以手术为主，但同时，新辅助及辅助治疗同样重要，而中期肝癌则以局部治疗或联合系统治疗为主，晚期肝癌则以系统治疗为主。今天，我们就给大家罗列一下靶向及免疫药物在不同分期的肝癌中都哪些研究吧！

早期肝癌：术后辅助治疗

肝癌外科治疗已是比较成熟的治疗方法，作为治疗水平领先世界的中国肝癌外科，近1年来仍取得了可喜的进展。由于肝癌患者术后5年复发率高达50%~70%，降低术后复发率是提高肝癌整体疗效的关键。

1、索拉非尼已获CSCO指南推荐，用于肝癌术后辅助治疗

⑴研究共纳入31例患者，并进行最终数据分析。中位随访时间为19个月(范围9.5-30.2)。索拉非尼组的复发时间为21.45±1.98个月(平均±标准差)，对照组为13.44±2.66个月(P = 0.006)。与对照组8个月相比，索拉非尼组的中位无复发生存率暂未达到(P = 0.006)。两组的复发率差异有统计学意义(29.4% vs 70.7%，P=0.032)。

⑵一项回顾性研究共纳入209例高危患者。研究显示，索拉非尼组和对照组1年无复发生存率的比例无显著差异(70.43% vs 68.90%，P=0.934)。索拉非尼组的1年生存率明显高于对照组(95.5% vs 83.35%，P = 0.006)。索拉非尼和对照组的复发时间相似。两组不良事件的发生率相似，转氨酶升高在两组中最为常见(20.37% vs 24.79%)。索拉非尼组的血小板减少发生率明显低于对照组(1.85% vs 9.40%;P = 0.015)。

2、阿帕替尼用于肝癌合并门静脉癌栓患者术后辅助治疗，安全可耐受

这是一项单中心、开放标签的II期试验，共纳入30名患者，根据日本肝癌研究组（LCSGJ）制定的PVTT分型，Vp1、Vp2和Vp3型适合手术切除，Vp4型是相对手术适应证，30例患者中分别有7例(23.3%)Vp1、11例(36.7%)Vp2和12例(40.0%)Vp3型患者。所有患者接受阿帕替尼（500mg/天），主要终点是无复发生存期(RFS)；次要终点是OS和安全性。

研究结果显示，所有患者的中位RFS为7.6个月（95%CI：5.7-9.5个月），1年RFS率为36.1%。1年OS率为93.3%。3~4级不良反应发生率为46.7%，没有发生与治疗相关的死亡。

除索拉非尼和阿帕替尼外，仑伐替尼辅助治疗手术后肝癌患者的临床研究也在开展中，靶向药物辅助治疗肝癌的时代已开启！

3、免疫治疗不甘示弱，多项临床研究正开展

帕博利珠单抗对比安慰剂作为肝细胞癌手术切除或局部消融后辅助治疗的安全性和疗效的III期研究正在进行临床招募，我司也接洽到这项临床，患者可点击文末“阅读原文”报名！

除进口药物外，国产PD-1特瑞普利单抗对比安慰剂辅助治疗手术后的肝癌患者同样也在开展临床研究。

除了免疫单药，免疫联合也不甘示弱！自阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗肝癌获批以来，免疫联合抗血管生成疗法一时间可谓风头无两，多项研究纷纷开展，但大部分集中在肝癌一线治疗，对于肝癌辅助治疗的研究甚少。目前，由秦叔逵教授主导的IMbrave 050研究正在开展，这是一项阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗辅助治疗肝癌的研究，在2020 CSCO大会上，秦教授表示，该项研究已表现出初步的疗效，相信这一方案在肝癌的辅助治疗中也不会让我们失望！目前，我司针对这项临床也在进行患者招募，有意向可以点击文末“阅读原文”报名。

此外，NMPA已批准国产组合PD-1单抗卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于肝细胞癌（HCC）根治性手术或消融后伴高复发风险人群的辅助治疗，将于近期开展此项III期临床试验。相信结果不会让我们失望。

中期：新辅助治疗和系统联合局部治疗

对于不适合手术切除的肝癌中期患者，可选择放疗、介入等局部治疗，或接受新辅助治疗。当然，局部联合系统治疗也不失为一个可行的方案。新辅助化疗是指实施局部治疗方法（如手术或放疗）前所做的全身治疗，目的是使瘤体降期，使肿块缩小、及早杀灭看不见的转移细胞，以利于后续的手术、放疗等治疗。

1、O+Y或O药单药新辅助治疗围手术期肝癌

2020ASCO会议上公布了这项随机对照、开放标签、围手术期Ⅱ期临床研究的结果，研究共入组30例患者，随机接受O药单药或O+Y联合治疗，主要研究终点为安全性，次要研究终点为ORR、pCR率以及TTP。

研究结果显示，27例可评估患者中5例达到了pCR（pCR率19%），另外有3例患者(11%)达到了主要病理缓解(坏死效果50-99%)，安全性在围手术期和术后阶段相似，无导致手术推迟或取消的毒性发生。该研究达到了安全性的主要终点。这些有希望的数据结果可能有助于可切除肝癌围手术期治疗模式的转变

2、TACTICS研究首度证实TACE联合索拉非尼可使患者显著获益

这是一项比较TACE+索拉非尼与单纯TACE治疗不可切除HCC患者的有效性和安全性的试验，197名患者分别接受联合治疗和常规TACE治疗。研究结果显示，对于不可切除HCC患者，TACE+索拉非尼联合组和TACE组的ORR分别为71.3%和61.8%。联合组与TACE组的第1年OS分别为96.2%和82.7%，第2年OS分别为77.2%和64.6%；TACE+索拉非尼组的中位PFS明显长于单纯TACE治疗组（25.2个月vs 13.5个月；P=0.006）。二者联合可将至微血管侵犯（mVI）时间延长至31个月，将至肝外转移时间（EHS）延长至15.7个月。

3、TACE联合安罗替尼显著延长患者PFS，生存时间越长，差异越显著

研究共纳入82例不可切除的肝癌患者，随机分组，46例仅接受TACE治疗TA组，36例接受TACE联合安罗替尼治疗(TC)。研究终点包括PFS、OS、ORR、DCR。研究结果显示，两组患者（TC vs TA）的mPFS分别为7.35 vs. 5.54个月（p=0.035）；3个月生存率分别为97.2% vs 93.5%（P=0.627）；6个月生存率为83.3% vs 56.5%（P=0.016）；1年生存率为66.7% vs 19.6%（P<0.01）。

中晚期肝癌：降期转化治疗

转化治疗指通过化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等，将不可切除的肿瘤，转变为可以做到 R0 切除，延长无进展生存期和总体生存率，提高生活治疗。

2020年ASCO会议上公布了一项研究，目的是探索在初治不能切除的晚期HCC患者，联合治疗后再行手术治疗的有效性。研究共入组60例不能切除或晚期HCC：BCLC-A组（CNLC Ib）2例；BCLC-B组（CNLC Ⅱa和Ⅱb）13例；；BCLC-C组 （CNLC IIIa）26例；BCLC-C组 （CNLC IIIb）19例。所有患者接受TKI和PD-1抗体联合治疗作为一线治疗。研究结果显示，联合治疗后11例（18.3%）患者转为可切除的HCC。其中，2例仍在接受免疫相关不良事件的治疗，9例在2020年1月接受了肝切除术。这是迄今为止在初治不可切除肝癌患者中使用联合治疗后进行R0切除的最大的临床试验。表明TKI和PD-1抗体联合治疗是可行的转化治疗方案。

晚期肝癌：靶向免疫系统治疗

肝癌靶向免疫治疗现状如下图所示：

对于肝癌患者来说，靶向免疫治疗的进展可谓突飞猛进，对于早期和中期肝癌患者来说，辅助和新辅助治疗不再局限于单一的化疗获局部的放化疗，靶向和免疫治疗也开始显山露水，我们也期待能有更多的治疗方案得以临床应用，造福更多肝癌患者！