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上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科 马诗瑜 相信大家都看过各种古装剧，古装剧里最有名的赐死桥段就是“三选一”：匕首、毒药、白绫。其中这个毒药往往就是鹤顶红。鹤顶红可不是什么丹顶鹤头上那个红红的东西，鹤顶红就是尚未提纯的三氧化二砷。古代由于科学技术有限，难以得到较为纯净的三氧化二砷，因此将红砒石即不纯的三氧化二砷俗称为“砒霜”。 三氧化二砷作为历史久远的毒药，其毒性早已被大众所认知。目前发现，三氧化二砷的口服致死量为60mg。慢性中毒时能造成胃肠功能紊乱，导致周期性结肠炎、慢性肝炎，重者可肝硬变。对黏膜、皮肤、神经系统、肾和心脏有损害。因此，是广为人知、闻风丧胆的毒药。 然而，上海就有个走在全世界医学领先水平的团队使用了三氧化二砷来联合治疗急性早幼粒细胞白血病（简称APL），且已经有多年良好的疗效。他们是瑞金医院血液科的王振义、陈竺、陈赛娟院士团队。该团队提出了赫赫有名的“全反式维甲酸+三氧化二砷”联合疗法，已让APL的总治愈率达到90%以上，被海外媒体誉为“上海方案”。该方案使目前全球的APL患者为此受益，患者说通过只是“吃两片药，吊点水，过几周就可以轻松回家”。 其实这个“上海方案”刚开始并没有“砒霜”。因为早在上个世纪80年代中期，该团队就已经找到一个叫全反式维甲酸的维生素A的衍生物，并且首创了全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病的历史，也非常有临床疗效。然而应用过程中却发现，该方法联合化疗治疗的许多病人在几个月后出现了复发和耐药性。因此，如何进行耐药和复方的突破呢？ 其实，在古代中医药中，一直以来都有“以毒攻毒”思想，如：使用全蝎、蜈蚣功毒散结，使用蕲蛇治疗瘰疬、梅毒、恶疮等。因此，受借鉴于东方哲学思想的启发，及与全国其他优秀的科研团队开展合作，在2000年左右瑞金医院陈竺团队开始使用全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗APL，目前使用该方案病人的五年生存率在90%以上。 APL的遗传学特点标志是有染色体的t(15，17)易位，由于易位从而形成了该病的致病基因PML-RARa。全反式维甲酸主要激活足够多的必要基因，使其能够有效对抗急性早幼粒细胞白血病细胞引发的凝血改变，从而达到降解致病基因的目的。而三氧化二砷则直接作用该致病基因的环状结构上，促进与泛蛋白连接酶交联，从而降解该致病基因，以达到促进患者血红蛋白及血小板恢复。两者通过不同的作用方式，相辅相成，从而实现有效治疗APL的效果。 目前，美国食品药品监督管理局（FDA）在2018年1月15日批准三氧化二砷注射液联合维甲酸一线治疗存在t(15，17)易位或PML-RARa基因表达的新确诊的低风险APL患者。虽然该方案治疗APL确实有效，然而三氧化二砷毕竟是令人谈虎色变的“砒霜”，安全性依然不容忽视。 应用三氧化二砷注射液期间，病人应重视分化综合征和心脏传导异常的严重不良反应。病人在用药期间可能出现的症状包括发烧、呼吸困难、急性呼吸衰竭、肺部浸润、胸腔积液或心包积液，体重增加或外周水肿，低血压，肾，肝，或多器官功能障碍。三氧化二砷急性中毒时，首先引起急性胃肠炎症状，表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、脱水，随后出现肝胆功能损害、中毒性肝炎、凝血功能障碍、神经损害等，严重者可致多器官功能衰竭而致死。由于三氧化二砷早期急性中毒与胃肠道反应症状类似，因此病人使用过程中应格外予以关注和监护。三氧化二砷中毒剂量在动物身上的实验报道发现，可以引起凝血功能障碍，出现血小板减少，即出现了古装剧中所说的 “七窍流血”。因此，病人在使用的过程也应密切关注血小板的指标情况。  ■ 中国医药工业信息中心采编 （上海医药集团特别支持） |
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