毒药变解药，砒霜“降伏”白血病

记者 周 洁

近日，美国血液学会将欧尼斯特·博特勒奖颁发给了中国科研人员。用砒霜“降伏”白血病，来自上海交通大学附属瑞金医院上海血液学研究所的研究团队成果，再一次得到国际同行的认可。

急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种极为凶险、死亡率很高的恶性血液疾病。我国科研人员应用全反式维甲酸和三氧化二砷（俗称砒霜）联合疗法，使得这一疾病的五年无病生存率跃升至90%以上。而在现有临床标准中，五年无病生存意味着临床治愈。

被视为剧毒物的砒霜，成功克制了最凶险的白血病。这个搭上现代生物医学快车的中医药“偏方”，为癌症治疗方法带来了全新突破。

歪打正着，使癌细胞改邪归正

“急性早幼粒细胞白血病是白血病中最凶险、病程发展最迅速的一种。”白求恩国际和平医院血液科主任郭晓介绍，上世纪80年代以前，国际上治疗这一疾病的主流方法是化疗，就是利用化疗药的毒性杀死癌细胞。然而这种疗法效果并不理想，完全缓解率低，死亡率高达90%以上。

这是一个延续了几代人的故事。研究团队用了30多年的努力，使早幼粒细胞白血病成为世界上第一个可临床治愈的急性粒细胞白血病。

1978年，在上海第二医学院血液学家王振义教授的启发下，研究团队开始思考这样的问题：除了杀死癌细胞之外，有没有方法让癌细胞改邪归正呢？

他们开始着手寻找一种会分辨“敌我”的药物，在不伤害“无辜”的前提下对癌细胞进行“改造”。维甲酸是维生素A的一种衍生物，当时国外报道表明这种药物对急性早幼粒白血病细胞有一定作用，于是这种化合物进入了研究视野。

维甲酸有数种同分异构体，包括13顺式与全反式，当时国际上用的是13顺式维甲酸。王振义等希望上海的药厂能生产13顺式维甲酸，但上海的药厂只能合成出全反式维甲酸。王振义决定将错就错，就用全反式维甲酸做试验。

没想到，这个看似无奈的决定，却歪打正着成就了今天的特效药。1985年，在体外试验成功的基础上，我国研究人员首次将这种药物用于急性早幼粒细胞白血病的治疗，结果令人满意，部分患者的生命得以挽救。这是世界上第一个证明白血病细胞可被“改造”成接近正常细胞的临床试验。

1990年，我国研究人员发现，位于15号染色体上的早幼粒白血病基因与17号染色体上的维甲酸受体基因易位，形成特定的PML-RARα融合基因，表达PML-RARα蛋白，导致急性早幼粒细胞白血病。

“这是一个重要的发现，阐明了该疾病的发病原理和运用全反式维甲酸治疗的分子机理。”郭晓认为，通过对耐维甲酸作用的特殊分子亚型与对维甲酸敏感的经典类型间的比较研究，研究团队开启了认识维甲酸作用原理的大门。

“一般的血细胞在分裂一定的代数后就会分化成熟，变成具有各种特定结构和功能的细胞。但癌变以后的细胞失去了分化能力，会不停地‘疯长’下去。”郭晓解释，全反式维甲酸正是通过修饰和代谢PML-RARα蛋白，使癌细胞重新分化，改邪归正，停止“疯长”。

在找到对早幼粒白血病中诱导细胞分化机制的基础上，研究团队提出了基于分子靶标的白血病“靶向治疗”思路。实践证明，急性早幼粒细胞白血病应用全反式维甲酸治疗的病例早期完全缓解率高达85%以上。同时，研究团队发现，这种方法副反应少、不抑制造血、不引起出血，而且使用方便、价格低廉。

“全新的尝试，不仅为过去被认为治疗困难、死亡率高的急性白血病找到了一种新的治疗方法，而且还为肿瘤可以通过诱导分化治疗的理论和治疗途径提供了一个成功的范例。”郭晓说。

以毒攻毒，用砒霜治疗白血病

问题又来了。只用全反式维甲酸治疗，绝大多数患者几个月后就会复发，并产生抗药性，是否有新的办法来治疗复发的患者呢？

上世纪90年代，在努力寻找对复发患者的治疗方法时，研究团队得知哈尔滨医科大学张亭栋教授等学者用砒霜（三氧化二砷）治疗肿瘤和白血病有一定疗效。张亭栋教授是我省吴桥县人，使用砒霜治疗白血病的奠基者。

上世纪70年代，黑龙江林甸县乡间一位老中医有个秘方，用中药砒霜、轻粉、蟾酥等中药组方治淋巴结核，后被一位药剂师改成针剂肌肉注射攻治各种癌症，命名为“713”。受到“713”启发，在已故朝鲜族药剂师韩太云的配合和帮助下，张亭栋开始将原方分成砒霜加蟾酥和砒霜加轻粉两组作体外抑瘤试验，反复试验发现，其中的砒霜是癌细胞的克星。张亭栋课题组大胆创新，将砒霜提纯，最终制成亚砷酸注射液，专门攻克APL白血病，缓解率高达91%。

让人谈之色变的剧毒物砒霜怎么能治疗白血病呢？虽说当时将信将疑，但研究团队决定试一试。

在张亭栋教授等应用传统中药三氧化二砷治疗APL患者取得疗效的基础上，时任上海血液学研究所所长的陈竺作为领军人，带领团队与张亭栋通力合作，试用三氧化二砷治疗对全反式维甲酸耐药的APL患者。

令人惊喜的是，体外细胞培养实验发现，砒霜不仅能作用于早幼粒白血病癌细胞，而且还有剂量依赖的双重效果，即在较大剂量时诱导细胞凋亡，而在较低剂量时则诱导细胞分化。

砒霜为什么会有这种作用呢？在继续研究中，研究人员得出一个结论：APL和PML-RARα蛋白的存在有关联，而砒霜可以直接降解PML-RARα蛋白。“讲到底，所谓以毒攻毒，实际上是针对发病中关键的蛋白进行靶向治疗。”郭晓解释。

他们又提出一个新问题：能否同时发挥维甲酸和砒霜的优势，将早幼粒细胞白血病彻底治愈呢？经过多次试验，研究团队终于发现维甲酸和砷剂实际上是通过不同的途径，靶向作用于该型白血病的同一关键致病基因编码的蛋白质。

陈竺团队提出了两药共用的“协同靶向治疗”设想，并建立了敏感的疾病分子标志检测方法，可实时定量比较不同治疗方案的效果。随后开始做一些临床试验，主要用于治疗维甲酸治疗和化疗治疗后复发的患者。随着研究的深入他们发现，不一定非要患者复发后再用三氧化二砷治疗，而是在初治患者中就可以用联合疗法。

研究结果显示，临床试验中，90%以上的患者长期无病生存，表明两药合用有明显的协同作用。1999年，研究团队在5例复发患者中用化疗+联合疗法治疗，发现效果比单一治疗更好，没有一例复发，而单一治疗都出现复发。他们在2009年发表文章称，最危险的APL类型患者，5年无病生存率可达到89.2%，总生存率超过90%。

由于维甲酸和砒霜都有毒性，这项研究的进展伴随着争议和怀疑。研究团队用研究结果打消了大家的顾虑：在全反式维甲酸和三氧化二砷联合治疗中，没有发现患者有与心肺或神经系统相关的长期毒副作用，也没有发现继发肿瘤。治疗后两年，患者血液和尿液砷含量远低于安全限度，只比对照组稍高。

对此，郭晓表示认同，在20多年的临床应用中，联合疗法安全性总体良好，只有个别患者出现转氨酶高、肝功能轻微异常等症状。

“现在，收治急性早幼粒细胞白血病患者终于能松口气了，我们医生更有把握缓解病人病情，保住他们的生命。”郭晓介绍，上世纪90年代，我国开始应用三氧化二砷注射液治疗白血病。现在联合疗法在急性早幼粒细胞白血病的临床治疗当中已经普遍运用，以全反式维甲酸和三氧化二砷联合疗法为主，规范治疗一年左右，90%以上患者可以得到临床治愈。

中西联手，从分子水平解读中药

如今，联合疗法治疗急性早幼粒细胞白血病已在全球推广，成为全球治疗APL白血病的标准药物之一。意大利曾做过一个大型随机对照研究，证实维甲酸加砷剂的疗效比化疗要好。这种治疗方案也因此被纳入美国国家综合癌症网络编撰的治疗指南中。

“一个古老的中医偏方，能得到美国权威医学研究机构的重视、验证和认同，主要源于陈竺等多位中国医学家共同的创新贡献。”郭晓介绍，“不仅‘知其然’，还‘知其所以然’，陈竺团队用分子生物学方法解释了砒霜治疗白血病的机制，奠定了全反式维甲酸和砷剂协同靶向治疗的分子基础。”

郭晓认为，研究团队发现了砷剂的直接药物靶点，它能与急性早幼粒细胞白血病癌蛋白PML-RARα的一个分子结构域结合，使它发生构型变化，导致白血病细胞走向分化和凋亡，从而使古老的中医偏方在全球推广。

“这是一项真正结合临床医学与基础生物学的研究，是东方传统医学和西方医学结合的典范，在国际血液学上掀起了一场革命。”在郭晓看来，这一融合中医传统智慧的现代生物医学成果，将挽救越来越多白血病患者的生命。

在用砒霜治疗急性早幼粒细胞白血病获得成功后，陈竺团队的探索之路远没有结束。砷在白血病的治疗中显示了它的威力，这种药物对其他类型的白血病有效吗？

研究团队应用系统生物学手段对复方黄黛片“君、臣、佐、使”组方治疗急性早幼粒细胞白血病的机理进行了整体解析，阐明了一个完全依据中医理论研发的中药复方的作用靶点和分子机制，促进了以硫化砷为主要成分的该口服复方药物在国内外的推广。

他们还在对M2b型急性髓系白血病的致病蛋白进行药物筛选后，发现中药提取物——冬凌草甲素能选择性剪切急性髓系白血病的AML-ETO基因，干扰下游靶基因的异常调控，特异地靶向调控白血病启动细胞，给更多白血病患者带来更多生的希望。

“中医中药中好的东西很多，正在不断发掘出来，比如砒霜、青蒿素等。”郭晓表示，然而，中药复方虽然在临床实践中取得一定疗效，但是大多数复方的有效成分尚不明了，作用机理也不清楚，造成推广应用受到限制。

郭晓建议，现在我们需要将传统的中医学与现代西医学结合起来，在确定临床疗效的基础上，不断发掘民间验方的有效成分，用现代医学的方法研究它们的作用机制，并推向国际医学界，这样将不仅有利于中医的现代化、国际化，还可以为优化方药配伍提供依据。