【呼吸系统疾病】气道反应性测定在婴幼儿咳嗽变异性哮喘诊断中的价值

作       者：刘莎　刘芳君　符州　龚财惠　刘铮
通信作者：刘芳君，Email:[e-mail]
作者单位：重庆医科大学附属儿童医院呼吸中心，国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，儿童发育疾病研究教育部重点实验室，儿科学重庆市重点实验室 400014
本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2020,35(21):1624-1628.
引用本文：刘莎,刘芳君,符州,等.气道反应性测定在婴幼儿咳嗽变异性哮喘诊断中的价值[J].中华实用儿科临床杂志,2020,35(21):1624-1628.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20190528-00459.

摘要和关键词

摘要目的　探讨潮气肺功能检测结合支气管激发试验（BPT）测定婴幼儿咳嗽变异性哮喘（CVA）患者的气道反应性在CVA婴幼儿诊断中的应用价值，为CVA婴幼儿临床诊断提供依据。
方法　回顾性分析2018年1月至2018年9月在重庆医科大学附属儿童医院哮喘专科门诊就诊的131例慢性咳嗽患儿的潮气肺功能检测及BPT检测结果，其中CVA组70例，非CVA组61例，对2组结果进行比较。
结果　CVA组与非CVA组患儿基础潮气肺功能检测结果比较，差异无统计学意义（P>0.05）。CVA组BPT阳性率(98.6%)，明显高于非CVA组（27.9%），差异有统计学意义（χ²=30.757,P<0.01）。BPT阳性患儿中，CVA组表现为中度及重度阳性反应的患儿比例（40.0%、15.7%）均明显高于非CVA组（3.3%、0），差异均有统计学意义（χ²=24.894、20.464,均P<0.01）。BPT过程中，CVA组患儿出现喘息及血氧饱和度（SpO₂）明显下降的比例(50.0%、91.4%)均高于非CVA组（0、45.9%），差异均有统计学意义（χ²=32.169、36.544,均P<0.01）；而CVA组出现气促和剧烈咳嗽的比例与非CVA组接近，差异均无统计学意义（均P>0.05）。给予支气管扩张剂或氧气吸入以后，所有患儿气促、喘息等症状均消失，SpO₂数值均恢复至95%以上，达峰时间比、达峰容积比均恢复到基础值80%以上。
结论　潮气呼吸肺功能检测结合BPT对于CVA婴幼儿的诊断和鉴别诊断有一定意义；BPT定性结果结合反应程度和试验过程中患儿的临床表现可更好地协助CVA的诊断。

关键词潮气肺功能；支气管激发试验；婴幼儿；咳嗽变异性哮喘；气道反应性

        咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）是引起我国儿童慢性咳嗽的最常见原因，慢性咳嗽婴幼儿中最终诊断为CVA的比例约占30%^［1-2］。研究显示,约1/3的CVA患儿在4~5年的随访中最终转为哮喘^［3-4］。CVA的高发病率及其潜在的不良转归已引起广泛关注，尤其是婴幼儿慢性咳嗽人群中CVA应予以早期重视及干预。CVA与哮喘有共同的病理生理基础,即气道高反应性（AHR），通过测定气道反应性有助于CVA的诊断。临床上常通过支气管激发试验（bronchial provocation test，BPT）来检测AHR的存在和严重程度^［5］，但目前BPT多适用于成人及6岁以上儿童，婴幼儿因其配合能力有限而限制了其临床应用，从而影响了CVA的早期临床诊断。潮气呼吸肺功能检测无需患儿配合，能敏感地反映患儿气道阻塞性病变^［6］。因此，本研究通过潮气肺功能检测结合BPT来测定婴幼儿CVA患儿的气道反应性，并与非CVA的慢性咳嗽患儿相比较，以期为CVA婴幼儿临床诊断提供依据。

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资料与方法

1.1　研究对象　选择2018年1月至2018年12月在重庆医科大学附属儿童医院哮喘专科门诊就诊并随后确诊的70例年龄1～3岁的CVA患儿作为研究对象(CVA组)。选择同时期在本院哮喘专科门诊就诊的61例年龄1～3岁的非CVA的慢性咳嗽患儿［包括呼吸道感染后咳嗽（PIC）36例、上气道咳嗽综合征(UACS)15例、气道异物6例、嗜酸性粒细胞性支气管炎4例］作为对照(非CVA组)，回顾性分析所有患儿初次以“咳嗽>4周”为主诉就诊时的肺功能检测数据。
        CVA、PIC、UACS的诊断标准均参照《中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南（2013年修订）》^［7］；嗜酸性粒细胞性支气管炎的诊断参照《嗜酸性粒细胞性支气管炎的诊断与治疗》^［8］；气道异物的诊断依靠纤维支气管镜检查发现异物确诊。具体诊断标准如下：CVA组患儿诊断标准：（1）病程>4周的持续性干咳，常在夜间和/或清晨发作，运动、冷空气刺激后咳嗽加重；（2）临床无感染征象，胸部X线片无明显异常；（3）有变应性疾病家族史及个人过敏史，变应原检测至少有1种抗原呈现阳性反应；（4）后续支气管扩张剂试验性治疗有效。PIC患儿诊断标准：（1）持续咳嗽4～8周，为刺激性干咳或伴少许白色黏痰；（2）4～8周前有明确的呼吸道感染史；（3）胸部X线片无明显异常；（4）后续随访明确慢性咳嗽自愈。UACS患儿诊断标准：（1）持续咳嗽>4周，伴白色泡沫痰或黄绿色浓痰，晨起或体位变动时咳嗽加重；（2）胸部X线片无异常，鼻咽喉镜检查或头颈部侧位片、鼻窦X线片提示鼻炎或鼻窦炎；（3）咽喉壁滤泡增生，有时可见鹅卵石样改变，或见黏液样或脓性分泌物附着；（4）后续鼻炎或鼻窦炎针对性治疗有效。嗜酸性粒细胞性支气管炎患儿诊断标准：（1）持续咳嗽>4周，以刺激性干咳为主；（2）胸部X线片无异常；（3）吸入糖皮质激素试验性治疗有效；（4）纤维支气管镜检查支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞比例>0.03。所有患儿的排除标准：（1）胸片有异常提示；（2）肺部体检有阳性体征，如鸡胸、漏斗胸等；（3）基础潮气肺功能检测显示限制性通气功能障碍；（4）基础潮气肺功能检测显示中度或重度阻塞性通气功能障碍；（5）受试前72 h内曾使用支气管扩张剂、平喘药物、糖皮质激素或抗过敏药物；（6）近4周内有呼吸道感染史。研究方案获得本院医学伦理委员会批准（批准文号：089/2013），并征得患儿监护人知情同意。
1.2　方法　
1.2.1　潮气肺功能测定　受检前给予患儿100 g/L水合氯醛（30~50 mg/kg）口服镇静，使患儿处于药物诱导的平稳睡眠状态。采用德国耶格公司生产的MasterScreenPaed肺功能仪进行潮气肺功能检测。检测方法严格参照《儿童肺功能系列指南（四）：潮气呼吸肺功能》^［9］的质控要求。检测前清除患儿鼻腔分泌物，同时监测患儿经皮血氧饱和度（SpO₂）。基础潮气肺功能检测显示达峰时间比［（TPTEF/TE）%］和达峰容积比［（VPTEF/VE）%］2个指标中有1个数值超过23，同时SpO₂≥95%者入组并进行气道反应性测定。2组入组患儿均符合以上条件。
1.2.2　气道反应性测定　参考“肺功能检查指南-组织胺和乙酰甲胆碱支气管激发试验”中2 min潮气吸入法步骤^［10］，并结合文献调整激发剂浓度和时间^［11-13］。患儿通过压缩式射流雾化机（Inhaler PRO，百瑞医疗）依次雾化吸入不同浓度的乙酰甲胆碱（MCH，Sigma，USA），浓度从0.5 mg/mL开始，每次加药量2 mL，雾化时间为1 min，30～60 s后重复进行潮气肺功能检测，检测过程中密切观察患儿SpO₂、心率及肺部体征，间隔2 min后再依次吸入2 g/L、8 g/L、16 g/L的MCH，直至患儿出现BPT阳性或MCH浓度增至16 g/L，终止MCH的吸入。BPT阳性患儿在气道反应性测定终止后立即给予支气管扩张剂硫酸特布他林雾化液（博利康尼，AstraZeneca，瑞典）2.5 mg雾化吸入，30～60 s后重复检测肺功能。
1.2.3　结果判定　BPT阳性结果以综合指标来判断^［13］：（1）肺部出现呼气性哮鸣音；（2）（TPTEF/TE）%、（VPTEF/VE）% 2个指标中其中1个数值下降≥20%；（3）SpO₂数值下降超过5%。在激发试验过程中如出现（1）或（2）、（3）同时出现视为激发阳性。患儿在给予0.5 g/L MCH后出现BPT阳性反应者，判定为重度阳性反应；在给予2 g/L、8 g/L、16 g/L的MCH后出现阳性反应者，依次判定为中度、轻度、极轻度阳性反应；在给予16 g/L的MCH后未出现阳性反应者，判定为阴性反应。
1.2.4　BPT过程中的风险控制　BPT检测室配备氧气、支气管扩张剂、肾上腺素等急救用品，检测过程中密切观察患儿呼吸状况及SpO₂数值，若患儿出现呼吸加深加快、剧烈咳嗽、喘息或SpO₂数值明显下降等，及时终止激发剂的吸入并检测潮气肺功能，必要时给予氧气、支气管扩张剂吸入或肾上腺素皮下注射。
1.3　统计学处理　采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理，年龄采用x̄±s表示,组间比较使用t检验；计数资料以百分比表示,组间比较采用χ²检验，P<0.05为差异有统计学意义。

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结果

2.1　一般资料　非CVA组和CVA组的男女比例及年龄比较，差异均无统计学意义（表1）。



2.2　基础肺功能测定结果　参考潮气呼吸肺功能指南^［9］的结果判断标准，非CVA组与CVA组各程度基础肺功能表现比较，差异均无统计学意义（表2）。



2.3　气道反应性测定结果　2组BPT阳性率相比，CVA组（98.6%)明显高于非CVA组(27.9%)，差异有统计学意义（P<0.01）。且在17例表现为BPT阳性的非CVA组患儿中，PIC患儿占15例（88.2%)。BPT阳性患儿中，CVA组表现为轻度、中度及重度阳性反应的患儿比例均高于非CVA组，差异均有统计学意义（均P<0.05），而表现为极轻度阳性反应的患儿比例明显低于非CVA组，差异有统计学意义（P<0.01）。结果见表3。



2.4　气道反应性测定试验过程中患儿的主要临床表现BPT过程中，CVA组患儿出现喘息及SpO₂显著下降的比例高于非CVA组，差异均有统计学意义（均P<0.01），而出现气促及剧烈咳嗽的比例与非CVA组接近，差异均无统计学意义（均P>0.05）。结果见表4。



2.5　BPT结束时患儿临床症状及肺功能恢复情况　86例BPT阳性的患儿中，给予2.5 mg硫酸特布他林后，（TPTEF/TE）%、（VPTEF/VE）%数值均恢复到基础值80%以上者81例（94.2%）；剩余5例患儿在通过氧气驱动雾化重复给予1.25 mg硫酸特布他林后，（TPTEF/TE）%、（VPTEF/VE）%均恢复到基础值80%以上。所有患儿在停止MCH吸入后15 min以内气促、喘息等症状均消失，SpO₂数值均恢复至95%以上，无患儿使用肾上腺素。

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讨论

        CVA是支气管哮喘的一种表现形式，早期确诊并规范化治疗能有效改善其不良转归。但由于CVA缺乏支气管哮喘典型的喘息等临床表现，常引起误诊和漏诊^［14］。基础肺功能检测无法将CVA患儿从慢性咳嗽患儿中区分出来，本结果亦显示，CVA患儿基础肺功能表现与非CVA组相比无明显差别。BPT是诊断或鉴别诊断CVA的重要方法^［15］，目前普遍应用于成人及学龄期儿童。BPT是采用不同的激发剂使支气管平滑肌收缩，再用肺功能作为指标，判断支气管狭窄的程度^［16］，具有AHR的患者接触激发剂后会表现出较健康人更加强烈的反应现象，因此可以通过刺激物的量化测定来反映AHR的程度。
        目前研究认为，以常规通气法为基础的BPT适用于6岁以上儿童及成人；以脉冲震荡法为基础的BPT可适用于4岁以上儿童及成人^［6］，但因为配合能力有限，目前少有BPT应用于婴幼儿的报道，婴幼儿BPT的步骤及结果判定亦未达成统一的认定，严重影响了CVA婴幼儿的诊断和及时治疗，需要更多地研究。本研究参考成人BPT方法中对配合能力要求较低的潮气吸入法的步骤，并结合文献选择可行性好的婴幼儿激发试验步骤及结果判定方法，对70例初诊的CVA婴幼儿进行潮气肺功能检测结合BPT，结果显示有69例（98.6%）呈阳性反应，说明以潮气呼吸法为基础的BPT可以敏感地反映出CVA婴幼儿的AHR。
        本研究同时对61例非CVA的慢性咳嗽婴幼儿进行了BPT，结果显示，有27.9%的患儿亦出现了阳性结果，高于周晓娜和谭淑英^［17］研究的以常规通气法为基础的非CVA慢性咳嗽患儿（平均年龄10岁）的BPT阳性率（21.54%）。但结合BPT阳性反应的程度分析，本研究发现，CVA组BPT阳性反应程度以轻度和中度为主，中度及以上阳性反应的比率占55.7%；而非CVA组则以轻度和极轻度为主，中度及以上阳性反应的比率仅占3.3%，CVA患儿BPT阳性反应的程度明显重于非CVA患儿。因此认为，BPT的定性结果结合其阳性反应程度综合分析可为CVA鉴别诊断提供更加准确的参考。分析17例BPT阳性的非CVA婴幼儿的病种本研究发现，其中有15例最终确诊为PIC，占PIC总患儿数量的 41.7%。呼吸道感染以后广泛的气道炎症、上下呼吸道上皮损伤等导致其气道存在可逆性的AHR，AHR持续的时间与感染后气道上皮的修复时间有关^［18-19］，有研究发现，呼吸道病毒感染后诱发的可逆性AHR可长达5～7周^［20］。BPT指南提出4周以内的呼吸道感染为激发试验的相对禁忌证^［5］，本研究中，PIC患儿激发试验的高阳性率提示，对于婴幼儿患者，呼吸道感染对气道反应性的影响时间会持续更久。当然不同的病原对气道损伤的程度和损伤持续的时间会有所不同，如果能够结合呼吸道感染患儿病原学资料随访其AHR持续的时间，结果会更有意义。万莉雅等^［21］认为，无论是哮喘、CVA还是感染造成的炎性反应均可导致气道反应性和敏感度高于健康对照儿童，但三者之间气道反应性和敏感度增高幅度有所不同，这与本研究结果一致。提示在临床工作中，遇到慢性咳嗽婴幼儿BPT检测结果呈阳性时，不仅要考虑到CVA，还应该考虑到PIC，但如果患儿BPT阳性反应程度较重，则需要重点考虑CVA，必要时可再随访一段时间后复查。
        BPT是采用激发剂来引起支气管平滑肌收缩，因此对于存在AHR的患儿有诱发疾病急性发作的风险，对于处于药物睡眠状态下的婴幼儿而言，需要检测人员在检测过程中主动密切观察患儿的症状和体征。本研究发现对于CVA患儿，BPT检测过程中出现的临床表现均以气促、咳嗽和喘息为主；非CVA患儿则以气促和咳嗽为主，无喘息发生，这可能与CVA与典型哮喘的密切相关性有关。Mostafa等^［22］认为，CVA与典型支气管哮喘其实是同一疾病的不同阶段；陈树煜等^［23］认为，CVA与典型哮喘是“同一疾病”，典型哮喘患者对MCH反应明显强于CVA患者，气道反应性较CVA患者敏感；Fujimura^［24］认为，CVA患者气道炎症弱于典型哮喘患者，肺功能损害较典型哮喘患者轻，提示CVA是典型哮喘的早期表现。因此，对于CVA患儿，虽然日常生活中不曾有喘息症状的出现，但在支气管激发剂的刺激下，还是会出现喘息的临床表现，可见BPT过程中患儿的临床表现也可以协助医师鉴别诊断慢性咳嗽的病因。BPT阳性的患儿在试验结束时气促、喘息等临床症状均消失，肺功能也基本恢复至激发前状态，说明在密切观察患儿症状和及时处理的前提下，该方法是安全的。
        综上所述，本研究认为潮气呼吸肺功能检测结合BPT对于CVA婴幼儿的诊断和鉴别诊断有重要的意义；对于慢性咳嗽婴幼儿而言，BPT阳性的结果并不单一的指向CVA，婴幼儿时期发病率较高的PIC是需要重点鉴别的疾病；结合BPT阳性反应的程度和试验过程中患儿的临床表现可更好的协助临床医师对CVA的诊断。当然目前对于婴幼儿肺功能检测，尤其是婴幼儿BPT的意义和应用还有很多尚不确定的方面，需要临床上多加关注，并投入更多的研究。

参考文献略

（制作：新乡医学院期刊社网络与数字出版部）