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编译：李红霞，编辑：小菌菌、江舜尧。 原创微文，欢迎转发转载。 导读生命活动过程中生理或病理变化的细胞机制涉及新陈代谢。更准确的说是关于能力的代谢，特别是葡萄糖、脂肪酸和氨基酸；以及维持细胞稳态的分解代谢和合成代谢之间的平衡。生活方式和饮食习惯影响新陈代谢，营养不良人口的感染率上升和达到国家过度进食人群代谢综合征相关疾病的爆发可以说明这一点。2002年， 发现T细胞CD28激活和糖酵解之间存在联系，新陈代谢的一个新分支免疫新陈代谢被揭示出来。该领域的主要目的是了解免疫细胞对代谢的影响，以及免疫细胞在体内平衡和病理环境中的代谢需求。
微生物群是影响健康的主要因素，发育、体内平衡和疾病发生都与其有关。人类微生物群是由不同部位(如肺、皮肤、口腔和阴道)的微生物群组成，胃肠道微生物研究最多。它由多种微生物群落组成，包括100万亿个微生物和150，000个微生物基因组。肠道微生物群由细菌、真菌、病毒和原生生物组成，经过数百万年的进化，与宿主共生。肠道微生物群参与代谢和免疫调节。事实上，微生物来源的分子，无论是由微生物产生还是转化的，都与免疫细胞参与有关。鉴于肠道微生物群在生理过程中的关键作用，其组成或功能上的任何改变都可能诱发或影响疾病。肠道微生物群在免疫中的作用已得到广泛研究。在本研究，我们专门讨论肠道微生物群对免疫代谢的影响，更准确地说，对免疫细胞的细胞内代谢、健康和疾病的潜在后果的影响。原名：The Gut Microbiota at the Service of Immunometabolism通信作者单位：Sorbonne Universite （索邦大学）肠道微生物群与免疫系统功能有关。免疫细胞代谢过程的调节对于维持体内平衡和免疫发病至关重要。研究表明，肠道微生物群是免疫代谢的一个因素，特别是通过短链脂肪酸、胆汁酸和色氨酸代谢物等代谢物的作用。本文，我们讨论了肠道微生物群对不同亚型免疫细胞(包括肠道上皮细胞)细胞代谢的影响。除此之外，讨论其对感染和炎症性肠病的潜在后果。
通常免疫系统的发育/激活涉及大量基因表达的变化，并获得新功能，例如产生大量细胞因子、脂质介质和组织重塑酶，以及获得组织迁移和/或经历细胞分裂的能力。免疫细胞与其他细胞产生能量的发生相同。免疫代谢的主要代谢途径包括糖酵解、三羧酸(TCA)循环、戊糖磷酸途径、脂肪酸氧化、脂肪酸合成和氨基酸代谢。在影响免疫细胞代谢的微生物代谢途径中，我们将特别讨论短链脂肪酸(SCFA)产生、色氨酸代谢、脂质代谢和胆汁酸(BA)转化。糖酵解是一种相对低效的产生能量方式，分解一个单位葡萄糖只产生两个ATP分子。然而，它是重要的中间分子，包括PPP、AA和FA代谢途径，可以被迅速激活，如增殖细胞中T细胞。真核生物线粒体中的TCA循环(或称克雷布斯循环或柠檬酸循环)是能量产生的重要形式。它的主要底物是由糖酵解结束时的丙酮酸氧化脱羧或FAO产生的乙酰辅酶a。据估计，TCA循环从一个葡萄糖分子中产生大约30个三磷酸腺苷分子，包括线粒体中氧化磷酸化产生的NADH和NADH分子。脂肪酸的合成是细胞膜生物合成、能量储存和信号分子产生所必需的来源。这种途径紧密依赖于mTOR信号，主要使用乙酰辅酶a和其他分子提供的糖酵解、TCA循环和PPP。β-氧化是FA降解的主要代谢途径。它的产物包括乙酰辅酶a、NADH和NADH，然后通过TCA循环和氧化磷酸化产生大量能量。胆固醇是其重要前体物，包括类固醇激素、维生素D、氧化甾醇和BAs。BAs是由胆固醇氧化产生的。这些分子参与共同代谢，由肝脏作为初级和共轭BAs合成；通过胆管到达肠道，并被肠道微生物酶转化为未结合的次级BAs。大多数BAs在末端回肠被重吸收并回到肝脏，完成肠-肝循环。除了在脂质消化中的作用之外，BAs是通过几种膜和核受体影响许多免疫细胞类型的信号分子，例如G蛋白偶联BA受体5 (TGR5)、法尼酯X受体(FXR)和维生素D受体(VDR)。除了对蛋白质的结构构建作用之外，一些AAs有助于维持信号通路和代谢过程的生物活性分子的前体物。谷氨酰胺和天冬氨酸参与核苷酸合成。谷氨酰胺还可以为TCA循环提供能量，或者是脂肪酸合成的底物。精氨酸和色氨酸等其他氨基酸的代谢产物参与细胞增殖和生长过程。例如，色氨酸可以通过三种主要途径代谢成无数的活性分子:犬尿氨酸途径、血清素途径和吲哚途径。前两种途径发生在哺乳动物细胞中，最后一种途径发生在肠道微生物群中，产生具有免疫调节作用的芳香烃受体(AhR)激动剂。微生物群影响肠道内肠嗜铬细胞产生血清素。它是一种直接的免疫调节因子，在免疫和非免疫细胞类型上表达七种受体亚型。
图1 肠道微生物群在特定免疫细胞类型中操纵免疫代谢途径的机制
胃肠上皮是宿主微生物相互作用中的重要因素；是免疫反应的第一批参与者之一，肠上皮细胞现在被认为是免疫细胞。肠上皮细胞的能量代谢，尤其是在结肠中，很大程度上依赖于肠道微生物群。在生命早期，适应性免疫系统成熟之前，依赖白细胞介素-23和白细胞介素-22的方式激活上皮内淋巴细胞(IELs)和STAT3磷酸化。在缺乏适应性免疫的情况下，IL-23-ILC3-IL-22-IEC回路允许控制肠道微生物群，但过度活化的IL22导致脂质代谢异常，关键脂质转运蛋白(如CD36、Fabp1/2)表达减少，血清中甘油三酯和游离脂肪酸减少。在无菌小鼠中，结肠细胞表现出能量缺乏状态，TCA循环、β-氧化和丙酮酸脱氢酶复合物的酶活性降低。能量应激诱导自噬，维持结肠细胞的稳态。SCFA丁酸盐是结肠细胞唯一的碳源，在转化为丁酰辅酶a后，被动地扩散到线粒体中，经历β-氧化，并供给TCA循环和OXPHOS以产生能量并抑制自噬激活。肠上皮细胞大量暴露于肠道微生物环境中，并产生粘液和抗菌肽。丁酸盐通过下调人类IECs中IDO1的表达和犬尿氨酸途径来促进肠道内环境稳定。其机制包括信号转导和转录激活因子(STAT) 1表达的减少和HDAC(组蛋白去乙酰化酶)抑制。在不同的肠上皮细胞中，肠嗜铬(EC)细胞负责血清素(5-HT)的产生，血清素对免疫细胞有重要影响(见下文)。肠道微生物群影响结肠中血清素的产生，特别是芽孢形成细菌的代谢产物。其机制尚未完全阐明，但已有研究表明，通过SCFAs(丁酸盐和丙酸盐)和一些次级BAs可以上调5-羟色胺生产中的限速酶TpH1的表达。即使研究尚需进行，这些数据仍能够表明，从治疗的角度来看，调节肠道微生物群落组成或直接施用微生物代谢物可以控制血清素的产生。在免疫反应过程中，巨噬细胞处于第一道防线，它感知并响应微生物群，而不引发有害的炎症反应。在致病反应过程中，活化巨噬细胞的代谢特征依情况而变化。促炎性M1巨噬细胞中，TCA循环被破坏，导致衣康酸盐（亚甲基丁二酸）和琥珀酸盐的积累和糖酵解的转移。衣康酸盐是免疫代谢中的主要作用者，具有免疫调节和抗菌作用。通过阻断琥珀酸脱氢酶(SDH)的活性直接抑制琥珀酸的氧化,参与琥珀酸积累。琥珀酸通过氧化产生线粒体活性氧(活性氧)并导致白细胞介素-1β的产生，表现促炎作用。肠道微生物群通过调节干细胞因子、丁酸盐等，将巨噬细胞代谢重新编程为氧化磷和脂质代谢，导致抗炎M2表型。其详细的机制尚未确定，但涉及OXPHOS相关基因的上调(如线粒体ATP合酶和NADH脱氢酶)和脂质代谢(如脂蛋白脂肪酶)途径。因特异性膜标记物、转录因子和细胞因子信号的表达不同，先天淋巴细胞(ILCs)不同。在激活过程中，ILCs的改变伴随能量代谢的变化，以适应其新的功能。转录组分析表明，ILC1s使用mTOR信号，ILC2s依赖于鞘脂和氨基酸代谢，ILC3s依赖于糖酵解。抗生素显著影响ILC1s、ILC2s和ILC3s的转录程序，表面肠道微生物群深刻影响ILC功能。ILC3是ILC在胃肠道中存在的主要类型。这些细胞表达RORγt，可以产生IL-17和IL-22，是炎症、感染、微生物群组成和代谢的重要调节剂。ILC3的功能，如维持肠上皮防御，取决于昼夜节律调节剂ARNTL(芳香烃受体核转运体样)介导的昼夜节律信号。光暗周期是这一过程的关键因素，肠道微生物群对昼夜节律也存在影响。这种连接肠道微生物群、ILC3和肠上皮时钟的信号通路也参与局部和全身脂质代谢的调节。丁酸盐调节ILC2功能，抑制其激活，从而抑制其在肺部炎症和哮喘中的负作用，机制并不确定。然而，丁酸盐诱导线粒体活性氧产生和糖酵解的变化支持细胞内代谢。此外，在感染或营养应激中功能的维持，白细胞介素2优先使用脂肪酸而不是葡萄糖，表明丁酸盐可能直接为TCA提供燃料。通过琥珀酸对簇状细胞和白细胞介素-25的间接作用，刺激白细胞介素-2分泌白细胞介素-13。其他来源的琥珀酸的作用及其对白细胞介素2的直接影响仍有待探索。
T细胞代谢可塑性是适应永久动态免疫环境所必需的。肠道微生物群积极参ROS、SCFA、和BA，以及氧化还原信号修饰。效应细胞和记忆T细胞具有不同的功能和需求，表现出不同的代谢。它由效应T细胞中的有氧糖酵解和记忆T细胞中的FAO和OXPHOS主导。此外，线粒体是T细胞活化的关键组成部分，通过活性氧产生。通过CD3刺激T细胞诱导钙内流，从而刺激丙酮酸脱氢酶和TCA酶的功能。TCA循环激活线粒体电子传递链并导致活性氧的产生，激活T细胞所必需的过程。活性氧与钙内流协同作用，引起白细胞介素-2的表达，可能是以核因子-κB和核因子-1依赖的方式。短链脂肪酸通过改变细胞代谢增强CD8+T细胞效应子的功能。肠道微生物群通过膳食纤维代谢产生的短链脂肪酸刺激OXPHOS和CD8+T细胞中的线粒体质量及其糖酵解能力。GPR41的激活影响其改变，其机制尚不了解。此外，短链脂肪酸扩散到细胞质中，导致乙酰辅酶a的产生，可为TCA和氧化磷酸化提供燃料。在活化的CD8+T细胞中，短链脂肪酸，特别是丁酸盐，促进脂肪酸的吸收和氧化，导致TCA循环与糖酵解输入断开，通过脂肪酸分解代谢和谷氨酰胺利用促进OXPHOS。丁酸盐诱导的细胞代谢是向记忆性T细胞分化所必需的。在紧张的情况下，通过乙酰辅酶a途径，大量的乙酸水解释放到细胞外空间。通过TCA循环和ATP柠檬酸裂解，记忆CD8+T细胞吸收乙酸，扩大了乙酰辅酶a库，并触发糖酵解中的关键酶GAPDH(甘油醛3-磷酸脱氢酶)的乙酰化。糖酵解的迅速刺激允许CD8+记忆T细胞的快速回忆能力。虽然这些现象用宿主细胞衍生的醋酸盐来证明的，但它们很可能是由肠道微生物群产生的大量醋酸盐引发的，至少在肠道中是这样。短链脂肪酸对CD4+T细胞影响显著，特别是在辅助性T细胞(Th) 17、Th1和调节性T细胞的产生方面；Smith等人，2013年)。其机制包括抑制HDACs和调节mTOR途径(细胞生长和代谢的主要调节因子)。最近证明，该现象与戊酸钠(也称为戊酸盐)有关，戊酸钠是一种由微生物群产生的次优势SCFA，通过为组蛋白乙酰转移酶提供乙酰辅酶a并增强糖酵解和mTOR活性来刺激抗炎细胞因子IL-10的产生。关于干细胞因子激活线粒体的两种机制已经被提出(图2)。通过对能量产生途径的作用，干细胞因子诱导三磷酸腺苷的产生和腺苷的消耗，腺苷是腺苷激活蛋白激酶的抑制剂和激活剂(AMPK)。因此，AMPK对mTOR的抑制剂活性受到抑制，从而导致mTOR活化。第二种潜在的机制涉及短链脂肪酸的HDAC抑制活性。SCFAs与P300/CBP (E1A结合蛋白p300/CREB结合蛋白)结合，促进核糖体蛋白S6激酶β-1(S6K 1)的乙酰化，激活下游靶点，增强活化。最近研究表明短链脂肪酸对T细胞代谢的影响依赖于炎症环境。BAs对T细胞也有重要影响。石胆酸(LCA)的一种衍生物，3-氧代LCA，通过与转录因子RORγt直接相互作用来抑制Th17细胞的分化。相反，LCA的另一个衍生物异LCA促进Treg细胞的分化。其机制涉及OXPHOS的激活和mROS的产生，增加FOXP3启动子中组蛋白(H3K27)乙酰化的水平导致Foxp3的表达增加。特别是在结肠中，BAs通过BA受体Breg调节RORγ+ Treg细胞的功能，该细胞是维持结肠内环境稳定的重要角色。B细胞分化为浆细胞和产生抗体需要大量的能量和细胞代谢的整体变化。短链脂肪酸为其提供细胞能量，并促进抗体产生。短链脂肪酸转化为乙酰辅酶a，整合到线粒体TCA循环中，产生三磷酸腺苷。短链脂肪酸还通过mTOR激活刺激B细胞糖酵解乙酰辅酶a对浆细胞分化和刺激抗体产生至关重要。最近表明分枝单链抗体，如异丁酸盐或异戊酸盐，也可以调节B细胞功能。通过产生免疫球蛋白和性B细胞，B细胞在肠道微生物群的耐受性中起着关键作用。在Bregs中，Rosser和同事研究表明，丁酸盐可以将色氨酸代谢物转移到血清素途径和5-羟基吲哚-3-乙酸(5-HIAA)的产生中。令人惊讶的是，在体内类风湿性关节炎模型中5-HIAA能够激活细胞中的AhR，介导丁酸盐补充的抑制作用。免疫代谢过程稳态促进体内平衡。然而，炎症和传染病期间免疫细胞的能量需求高，并且它们的整个代谢被改变。这些过程疾病的发病机制和感染有关。如上所述，肠道微生物群调节免疫代谢，因此对这些病理变化存在影响(图3)
先天免疫细胞是抵御细菌感染的第一道屏障。T细胞受体是肠道病原体最初反应的关键因素。T细胞在肠上皮内的位置和它们的运动性依赖于肠道微生物群。感染沙门氏菌后，γδIEL行为的改变与OXPHOS的激活和无氧糖酵解有关。这些代谢变化与肠上皮细胞中的mTOR和微生物有关。肠道微生物群通过对肠上皮细胞的作用，诱导γδIEL肠上皮细胞的代谢重编程，以提高其粘膜监测能力。在感染后的肠上皮细胞中也观察到代谢变化。小鼠感染病原体罗丁柠檬酸杆菌的早期阶段，观察到TCA循环和氧化磷酸化的下调与胆固醇稳态的扰动同时发生。胆固醇的合成和代谢途径同时被激活，这表明应激期间肠上皮细胞中的非典型胆固醇代谢调节或罗登迪姆对胆固醇稳态的操纵。第二周开始，感染鼠Th17细胞反应被激活。病原体诱导的Th17细胞依赖于厌氧糖酵解和OXPHOS，共生微生物诱导的Th17细胞主要依赖于OXPHOS。生物代谢差异、诱导形式不同和促炎表型有关。在对感染和脓毒症的反应中，T细胞产生NOX2 (NADPH氧化酶2)介导活性氧。以在脓毒症时，，醋酸盐可恢复T细胞的氧化剂-抗氧化剂失衡，并通过上调HDAC活性来实现。在SIV感染的恒河猴和人类免疫缺陷病毒感染的患者中，肠上皮中的线粒体脂肪酸代谢受损。机制包括过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARa)信号的改变和中短链FAs的FAβ-氧化受损。有趣的是，这些现象由肠道微生物群调节，使用益生菌植物乳杆菌可以快速恢复线粒体脂肪酸代谢和肠道屏障功能，而不依赖于对CD4+T细胞的任何影响。在人体和动物研究中，证明了肠道微生物群是炎症性肠病(IBD)发病的主要作用。在炎症性肠病中，与肠道微生物群相互作用的首要因素是上皮细胞。肠易激综合征的代谢和功能的改变与炎症性肠病有关，并导致肠屏障受损和微生物分子移位，从而导致肠免疫系统的过度激活。在一些研究中，将肠道微生物群与肠道炎症中有缺陷的肠上皮细胞代谢联系起来，特别是通过Nod样受体(NLR)家族。NLRX1在结肠炎环境中具有潜在的抗炎作用，维持肠上皮细胞谷氨酰胺代谢和屏障功能平衡。其机制尚不清楚，但有人认为NLRX1可能代谢为谷氨酸和α-酮戊二酸来支持谷氨酰胺进入TCA循环。谷氨酰胺代谢影响肠道微生物群中氨基酸可用性的变化，从而导致组成的变化。在其他研究中也有证明。线粒体功能障碍和IBD之间存在联系，在IBD患者的结肠活检组织中，线粒体内膜成分抑制素1 (PHB1)的表达减少。此外，肠上皮细胞(尤其是潘氏细胞)的线粒体功能障碍可诱发小鼠回肠炎症模型。有趣的是，克罗恩病患者的Paneth细胞异常与回肠组织中微生物群组成和OXPHOS的改变相关。总的来说，微生物群产量增加和线粒体解毒能力下降与肠道炎症发病机制有关。关于肠道微生物群如何直接影响免疫反应的研究很少。然而，肠道微生物群与免疫代谢有着特殊的关系。由于线粒体与细菌有共同的来源，其对该过程的影响更加明显。免疫代谢对该过程更为关键，因为免疫细胞需要对刺激做出快速反应，并重新编程其代谢以行使其功能。肠道微生物群衍生的代谢物的作用体现在免疫代谢中，SCFAs、BAs和AA代谢物的作用尤为重要。破译微生物群对免疫代谢作用的所有来龙去脉极具挑战性。 理解宿主-微生物群相互作用，精确地解读每种代谢对健康和疾病伙伴的双向影响。对于确定代谢调节可操作的治疗目标至关重要。这些创新的治疗方法可能有几种形式。调节肠道微生物群以利于有益的代谢产物产生菌是一种可能性。然而，一个更有吸引力的策略是通过精确地补充缺失的代谢物和/或同时抑制过度激活途径来精确地影响宿主-微生物群代谢。
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