【原】融合伙伴的故事系列丨无意苦争春，一任群芳妒：FGFR融合基因融合谱的故事

肺癌丨精准医疗，FGFR异常靶向治疗新突破

成纤维样长因子受体(FGFR)是一类跨膜酪氨酸激酶受体(transmembrane receptortyrosine kinase, RTK)，其家族包括4个FGFR受体亚型，FGFR1-4，多达18个FGF生长因子配体。FGFR1-4在成人体内起着更重要的生理功能，包括组织、代谢平衡、内分泌、血管生成、伤口愈合等[1, 2]。FGFR 基因融合可使激酶区活化从而诱导多种肿瘤的形成和发展[3, 4]。而靶向于FGFR融合基因的小分子抑制剂可明显抑制肿瘤发生[5-8]。FGFR1的融合比较少见，更主要的致癌因素是过量表达。FGFR2的融合主要集中在胆管癌。FGFR3 融合主要发生在神经胶质瘤，其次是膀胱癌。FGFR4的融合则更少见。

2017年5月，《Nat Med》杂志发表一篇重量级文章，纪念MSKCC癌症研究中心的科学家采用MSK-IMPACT方法，开展了一项大规模、前瞻性的临床测序研究，他们对1万多名晚期癌症患者，接近300多种肿瘤进行基因二代测序，同时收集这些患者的临床注释、病理等方面的信息，其中FGFR融合69例，其中FGFR1融合4例，结直肠癌2例占0.20%(2/978)，融合伙伴为CLVS1-和RAB11FIP1-，前列腺癌1例占0.16%(1/621)，融合伙伴为ACPP-和非小细胞肺癌1例占0.06%(1/1563)，融合伙伴为TACC1-；FGFR2融合34例，胆管癌25例占10.46%(25/239)，融合伙伴BICC1-为7例占28.00%(7/25)，KIAA1217-为2例占8.00%(2/25)，AHCYL1-，RASAL2-，TACC2-，FAM13C-，TFEC-，ROCK1-，NRBF2-，NRAP-，PHC1-，REEP3-，LAMC1-，RABGAP1L-，CTNNA3-，SHC2-，RAB7L1-和NOL4-各1例占4.00%(1/25)，胰腺癌3例占0.62%(3/483)，融合伙伴分别为KIAA1217-，VCL-和MYOF-，膀胱癌1例占0.25%(1/405)，融合伙伴为MARVELD3-，乳腺癌1例占0.08%(1/1238)，融合伙伴为BET1-，小肠肿瘤1例占3.03%(1/33)，非小细胞肺癌1例占0.06%(1/1563)，融合伙伴为KLRAQ1-和原发灶不明肿瘤2例，融合伙伴分别为KIF14-和KCNH7-；FGFR3融合29例，胶质瘤13例占2.54%(13/512)，融合伙伴TACC3-为12例占92.31%(12/13)，ST7L-为1例占7.69%(1/13)，膀胱癌6例占1.48%(6/405)，融合伙伴TACC3-为4例占66.67%(4/6)，JAKMIP1-为1例占16.67%(1/6)，TNIP2-为1例占16.67%(1/6)，非小细胞肺癌5例占0.32%(5/1563)，融合伙伴TACC3-为4例占80.00%(4/5)，CXorf26-为1例占20.00%(1/5)，生殖细胞肿瘤1例占0.36%(1/236)，融合伙伴为TACC3-，子宫内膜癌1例占0.48%(1/210)，融合伙伴为TACC3-，头颈部肿瘤1例占0.60%(1/166)，融合伙伴为TACC3-，前列腺癌1例占0.16%(1/621)，融合伙伴为C4orf48-和乳腺癌1例占0.08%(1/1238)，融合伙伴为WHSC1-；FGFR4融合2例，非小细胞肺癌1例占0.06%(1/1563)，融合伙伴为SLIT3-，宫颈癌1例占2.17%(1/46)，融合伙伴为ZNF346-[9]。

2019年Qin等[10]在《J ThoracOncol》报道采用二代捕获测序技术在26054例非小细胞肺癌中FGFR融合阳性率为0.20%(52/26054)，包括1例FGFR1融合，融合伙伴为BCL2-；10例FGFR2融合，融合伙伴为KIAA1598-(2例)，CIT-(2例)，LZTFL1-(1例)，ERC1-(1例)，POC1B-(1例)，SORBS1-(1例)，TP73-(1例)和TXLNA-(1例)；39例FGFR3融合，融合伙伴为TACC3-(37例)，PHLDB3-(1例)和WHSC1-(1例)；2例FGFR4融合，融合伙伴为NSD1-和ANO3-。

评述

 FGFR是一种跨膜酪氨酸激酶受体，广泛存在于正常细胞。它通过与成纤维细胞生长因子配体结合发生二聚体化、自磷酸化，进一步激活下游信号通路如MAPK、PI3K/AKT/mTOR、JNK/STAT等，调控细胞增殖、分化、迁移及血管生成等[11]。

Wu等[8]对数种实体肿瘤进行基因测序，首次发现肝内胆管细胞癌中存在FGFR2 融合基因。肝内胆管细胞癌患者中FGFR2融合基因的检出率约为13.6%-45.0%，已发现的融合类型有FGFR2-BICC1，FGFR2-PPHLN1，FGFR2-MGEA5，FGFR2-TACC3，AHCYL1-FGFR2，FGFR2-KIAA1217，RASAL2-FGFR2，TACC2-FGFR2，FGFR2-FAM13C，TFEC-FGFR2，FGFR2-ROCK1，FGFR2-NRBF2，FGFR2-NRAP，FGFR2-PHC1，FGFR2-REEP3，LAMC1-FGFR2，RABGAP1L-FGFR2，FGFR2-CTNNA3，FGFR2-SHC2，RAB7L1-FGFR2，FGFR2-NOL4，FGFR2-CCDC6等[8, 9, 12-16]。值得注意的是，FGFR2 融合基因均出现在肝内胆管细胞癌患者中，而在肝细胞肝癌及肝外胆管细胞癌中没有发现，这提示FGFR2基因融合可能是肝内胆管细胞癌特征性的遗传学改变[14, 15]。

神经胶质瘤FGFR3融合方面，Linzey等[17]在一例儿童丘脑或中央型少突胶质细胞瘤中发现新型的FGFR3-PHGDH，至此神经胶质瘤已发现的FGFR3融合类型有FGFR3-TACC3，ST7L-FGFR3，FGFR3-CAMK2A等[9, 18]；膀胱癌FGFR3融合方面，Vandekerkhove等[19] 在循环肿瘤DNA揭示膀胱癌融合谱方面发现新型的FGFR3-ADD1，至此膀胱癌已发现的FGFR3融合类型有FGFR3-TACC3，JAKMIP1-FGFR3，TNIP2-FGFR3，FGFR3-BAIAP2L1等[8, 9, 20]。

MSKCC最新的有关FGFR的融合的数据给接下来的FGFR临床试验提供了很好的突破点。即胆管癌的FGFR2 融合、神经胶质瘤及膀胱癌的FGFR3融合等。以前的临床试验结果也显示，FGFR融合突变的应答效率是最高的。因此希望FGFR-TKI能够早日得到积极临床数据，获得FDA批准，给患者带来积极的获益。

参考文献

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