【原】NEJM丨ALK阳性，三代药劳拉替尼大幅度改善PFS

肺癌ALK重排耐药大揭秘，耐药后如何治疗？

肺癌是中国死亡率和发病率均排名第一的恶性肿瘤疾病，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的80%-85%。间变性淋巴瘤激酶（ALK）是NSCLC重要的致癌驱动因子之一，在NSCLC患者中，有5%-7%的比例存在ALK突变。由于这一突变多见于年轻、不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者，使用靶向药物之后较其他基因突变更加容易获得5年生存，ALK融合突变又被称为“钻石突变”。

PROFILE 1014研究表明，第一代ALK抑制剂克唑替尼用于一线治疗的疗效优于铂类-培美曲塞化疗，之后数项随机、3期研究表明，更强效的第二代ALK抑制剂（包括阿来替尼、布加替尼、恩沙替尼）用于一线治疗的疗效优于克唑替尼。虽然第二代抑制剂的疗效提高，但仍然会发生耐药和疾病复发（包括中枢神经系统进展），劳拉替尼前期研究显示对已发现的ALK耐药突变有最广泛覆盖，并且有显著的颅内活性。今天，我们分享《N Engl J Med》发表（11月19日）的劳拉替尼一线治疗研究结果。

研究方法

CROWN试验是一项全球性、随机、3期试验，本试验在既往未经过治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中比较了劳拉替尼和克唑替尼的疗效。

从2017年5月至2019年2月，全球23个国家104个研究中心的296例患者接受了随机分组（149例接受劳拉替尼治疗，147例接受克唑替尼治疗）。克唑替尼组5例患者未接受治疗，但被纳入了意向治疗人群。劳拉替尼组和克唑替尼组无进展生存期的中位随访持续时间分别为18.3个月和14.8个月。本试验预期的疾病进展或死亡事件数量为177起，计划在发生75%（133起）后对疗效进行期中分析。

随机分组、治疗和随访

意向治疗人群的基线特征

研究结果

截止2020年3月30日，在意向治疗人群的296例患者中，127例患者（劳拉替尼组149例患者中的41例[28%]和克唑替尼组147例患者中的86例[59%]）发生了疾病进展或死亡。

疗效评价

PFS：劳拉替尼组12个月时PFS率为78%（95%CI,70-84），而克唑替尼组为39%（95%CI ,30-48），疾病进展或死亡的危险比为0.28（95%CI,0.19-0.41,P<0.001）（图2A）。

ORR：劳拉替尼组患者客观缓解率（ORR）为76%（95%CI,68-83），克唑替尼组患者ORR为58%（95%CI,49-66）（表2）。

脑转移：在可评估脑转移的患者中，劳拉替尼组和克唑替尼组分别有82%（95%CI,57-96）和23%（95%,CI5-54）的患者得到颅内缓解，其中劳拉替尼组71%的患者得到颅内完全缓解（表2）。

图2：意向治疗人群中的疗效结局；表2：意向治疗人群和基线时有脑转移患者中的客观缓解

在意向治疗人群中，劳拉替尼组至CNS进展的时间显著超过克唑替尼组。在劳拉替尼组和克唑替尼组中，12个月时存活且无CNS进展的患者百分比分别为96%和60%（图2B）；12个月时，在劳拉替尼组和克唑替尼组中，作为首起事件的CNS进展的累积发生率分别为3%和33%（图2C）；不过从目前看，总生存期的组间差异不显著（图2D）。

安全性

劳拉替尼组72%的患者和克唑替尼组56%的患者发生了3级或4级不良事件，劳拉替尼组34%的患者和克唑替尼组27%的患者发生了严重不良事件，共有14例患者（包括劳拉替尼组7例[5%]和克唑替尼组7例[5%]）发生了致死性不良事件。

劳拉替尼组和克唑替尼组分别有49%和47%的患者发生了导致用药中断的不良事件，两组分别有21%和15%的患者发生了剂量降低的不良事件。劳拉替尼组7%的患者和克唑替尼组9%的患者发生了导致停止治疗的不良事件。

小  结

1.劳拉替尼显著性延长了中位PFS（未达到 vs 9.3个月），降低了72%的疾病进展或死亡风险（HR 0.28，P＜0.001），达历史巅峰。【ALEX研究，阿来替尼PFS 25.7个月，HR0.50；ALTA-1研究布加替尼PFS 24个月，HR0.49；eXalt3研究恩沙替尼PFS 25.8个月，HR0.51】

2.劳拉替尼明显提高了颅内缓解率，颅内缓解率为82%，完全颅内缓解率为71%。【劳拉替尼二线治疗的颅内缓解率为53%～56%，在既往接受过克唑替尼治疗（克唑替尼穿透脑部的能力较差）的患者中颅内缓解率甚至更高（87%）；另外，ALEX、ALTA-1L和eXalt3试研究，相应完全颅内缓解率分别为38%、28%和27%】

3.劳拉替尼组3级或4级不良事件的发生率高于克唑替尼组，原因是血脂水平改变的发生率高。【劳拉替尼（72% vs. 56%）、布加替尼（73% vs. 61%）、阿来替尼（45% vs. 51%）】