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2019ASCO | 有效率超50%!MET 14外显子跳跃突变新药,双份的!

 肺腾助手_ 2020-12-02
2019

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Haalthy导读

今天ASCO大会报道了Capmatinib(INC280)Tepotinib治疗MET 14外显子跳跃突变的临床研究,研究结果显示这两种药物都疗效良好,一线治疗的有效率50%以上,中位无进展生存期约10个月。

靶向治疗有望成为MET 14外显子跳跃突变患者的治疗新标准。

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MET 14外显子跳跃突变罕见

MET 14外显子跳跃突变在非小细胞肺癌中的总发生率为3%-6%,在肺腺癌中的发生率为3%-4%,在肺肉瘤样癌中的发生率可高达22%(8/36)。

而在中国人群中,Liu等分析了968例中国非小细胞患者的肿瘤样本,发现仅有12例患者具有MET 14外显子跳跃突变,占腺癌患者的0.9%,显著低于高加索人群的发病率。MET 14外显子跳跃突变患者多数年纪较大,中位年龄72.5岁,合并症较多。

目前MET 14外显子跳跃突变没有获批的靶向药物,但有很多药物具有治疗潜力,包括克唑替尼、沃利替尼(Savolitinib),以及今天ASCO大会报道的Capmatinib(INC280)Tepotinib

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Capmatinib(INC280)

Capmatinib(INC280)是强力MET抑制剂,对MET的抑制能力远强于其他MET靶向药,如克唑替尼、沃利替尼(Savolitinib)、TepotinibCapmatinib(INC280)的剂量为400mg,每天两次,口服。

图1 不同MET靶向药的IC 50值,IC 50值越小对MET的抑制越强。

MET抑制剂一般分为 I型和II型,其中IB型对MET的抑制更专精

图2  Capmatinib一线(初始)治疗的客观缓解率(ORR)超过60%,就是说接受治疗的患者中60%以上肿瘤会缩小至少30%。疾病控制率(DCR)则达到96.4%,接受治疗的绝大部分患者肿瘤都不会进展。

图3  Capmatinib 2/3线治疗的客观缓解率(ORR)有所降低,但仍超过40%,疾病控制率超过76%。

图4  Capmatinib一线治疗(橙色色曲线)的中位持续缓解时间(DOR)为11.14个月,2/3线治疗(蓝色曲线)的中位持续缓解时间为9.72个月。持续缓解时间是指疗效评价为客观缓解的患者肿瘤持续受控的时间。我们从曲线图可以看到无论几线治疗,都有很多患者可以维持20个月以上疾病不进展。

图5  Capmatinib一线治疗(橙色色曲线)的中位无进展生存期(PFS)为9.69个月,2/3线治疗(蓝色曲线)的中位无进展生存期为5.42个月。无进展生存期指患者肿瘤不进展的存活时间。

图6 Capmatinib治疗脑转移同样有效,颅内病灶的客观缓解率为54%(7/13),其中有4例患者所有脑转病灶完全消退。颅内疾病控制率超过90%(12/13)

Capmatinib治疗颅内病灶与颅外病灶一样起效迅速,大约7个星期见效。

图7 不管患者MET突变类型,以及是否存在MET基因扩增,Capmatinib同样有效

图8 MET 14外显子突变患者肿瘤突变负荷(TMB)低,预示免疫治疗效果不佳

图9 最常见的不良反应是外周水肿、恶心、呕吐,多数是温和的1、2级。只有4.5%的患者出现4级严重不良反应,11.1%的患者因为不良反应中止治疗。

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Tepotinib

Tepotinib对MET有较强的抑制力,II期临床试验推荐剂量为500mg,每天一次口服。

图10  Tepotinib不管几线治疗,不管是用血液活检还是组织活检确诊MET 14外显子跳跃突变疗效都有不错的疗效,即使3线以上治疗客观缓解率(ORR)都有40%左右。脑转移患者同样有获益。

图11 血液活检确诊的中位无进展生存期为9.5个月,而组织活检确诊的中位无进展生存期则超过10个月。

图12 Tepotinib耐受性较好,没有4级及以上危险不良反应。常见不良反应为外周水肿(47.8%),腹泻(18.8%),恶心(15.9%),虚弱(10.1%)。4例患者因为不良反应中止治疗,其中2例患者因为外周水肿,1例患者因为间质性肺病,1例患者因为腹泻和恶心。

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MET 14外显子跳跃突变一线靶向治疗疗效显著

通过Campotinib、Tepotinib一线治疗的疗效与帕博利珠单抗单抗(K药)单药或K药联合化疗的疗效数据比较,可以发现靶向治疗一线治疗客观缓解率更高,无进展生存期与免疫治疗相似。但由于MET 14外显子跳跃突变患者总体TMB偏低,因此实际上一线免疫治疗的疗效没有那么好,所以MET 14外显子跳跃突变一线更倾向于靶向治疗。

       

图13 靶向治疗与免疫治疗一线治疗的疗效数据比较


参考资料:http://abstracts.


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