 脑膜转移是晚期非小细胞肺癌预后不良因素，确诊脑膜转移的非小细胞肺癌患者如果不接受治疗，则中位生存期只有1-2个月，如果接受系统治疗，中位生存期也只有8个月左右。好在随着靶向药物的发展，携带驱动突变的非小细胞肺癌患者已经有一些靶向药物可有效治疗脑膜转移，例如EGFR靶向药奥希替尼，ALK靶向药阿来替尼。 最近ASCO会刊JCO报道了LOXO-292有效治疗RET融合非小细胞肺癌患者脑膜转移瘤的案例，这是首个RET融合阳性脑膜转移瘤对全身性治疗有反应的报道。报道中的患者因为有症状的脑膜转移无法参与常规临床试验，美国FDA和机构审查委员会批准患者以单个患者用药方式接受LOXO-292的试验性治疗，获得了良好疗效。 RET融合脑膜转移，现有靶向药无能为力 RET融合占非小细胞肺癌的1-2%，但现有的RET靶向药如凡德他尼、卡博替尼疗效一般且毒性较大，而且对于中枢神经系统转移尤其是脑膜转移控制较差。 更糟糕的是很多药物试验排除有症状的脑膜转移患者，这使得脑膜转移患者更难接受最新的治疗方案，很多药物也缺乏治疗脑膜转移的数据。 耐药脑膜转移， LOXO-292力挽狂澜 案例患者为33岁女性，从不吸烟，因为咳嗽和呼吸困难就医，发现转移性肺癌，患者除了骨转移还有脑转移，经支气管活检确诊EML4-RET融合非小细胞肺癌，同时伴有TP53突变。 患者参加与临床试验接受RET靶向药RXDX-105试验性治疗，疗效评价为部分缓解，脑转肿瘤几乎完全消失。RXDX-105治疗1年后因为新发5个无症状脑实质转移病灶，患者需接受立体定向放射外科治疗，剂量为21Gy。 7个月后患者又新发7个无症状脑实质转移病灶，患者又接受了立体定向放射外科治疗，剂量为42Gy。由于只是颅内的局部进展，颅外疾病控制良好，因此患者继续接受RXDX-105治疗。通过这个案例我们可以看到对局部进展病灶进行局部治疗可以延长一个有效治疗方案的使用时间，为患者带来额外的生存获益。 第二次立体定向放射外科治疗4个月后，患者出现左侧面部，舌头和上肢刺痛和颈部疼痛恶化，MRI检查结果显示脑实质转移进展以及新发脑膜转移。由于患者拒绝腰椎穿刺，脑转移病灶活检也不安全，因此RXDX-105的耐药机制并不明确。 由于患者属于有症状的进展性脑膜转移，因此她需要美国FDA和机构审查委员会批准并签署知情同意书才能以单个患者用药方式接受LOXO-292的试验性治疗。LOXO-292是一种高度选择性RET靶向药，已被美国FDA授予治疗RET融合晚期非小细胞肺癌的突破性疗法认证。 患者每天口服两次LOXO-292 ，每次160mg。患者接受LOXO-292治疗一周内就缓解了神经系统症状，并随着治疗继续最终消除了神经系统症状。治疗16周后影像学评估显示脑实质转移病灶部分缓解，脑膜转移完全缓解。治疗5个月后评估显示颅内病灶（包括脑实质和脑膜）总体积最大消退率达65%。 患者已接受10.8个月LOXO-292治疗，并仍在继续治疗，影像学评估显示颅内病灶受到持续控制，患者也没有神经系统症状，而患者身体其他部分病灶依然控制良好，患者只报告1级疲劳，不良反应轻微。 临床试验不能遗忘脑膜转移患者 JCO报道的这个案例除了展示LOXO-292强大的颅内活性，也突显了脑膜转移患者参与新药临床试验的迫切需求。因为各种原因，常规的新药临床试验一般排除脑膜转移患者，好在美国FDA和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）最近已经鼓励临床试验纳入脑膜转移患者，本案例患者就是通过美国FDA批准以单个患者用药方式接受LOXO-292的试验性治疗。 在此我们也呼吁监管机构以同情用药的方式批准更多脑膜转移患者参与新药临床试验。此外真实世界研究入组条件更灵活，更能满足各类难治患者参与新药试验的需求，也有利于研究方收集特殊患者数据，我们呼吁有关方面开展更多真实世界研究满足患者的迫切需求。 参考资料： Robin Guo et al. Response to Selective RET Inhibition With LOXO-292 in a Patient With RET Fusion-Positive Lung Cancer With Leptomeningeal Metastases https:///doi/figure/10.1200/PO.19.00021 |
|
|
