辅助治疗/新辅助治疗的目的是降低可手术患者的肺癌复发风险。如何寻找高效低毒的辅助治疗/新辅助治疗方式是今年ASCO的一大热点。今天肺腾就给大家从化疗、靶向药、免疫这三个方向总结ASCO大会上亮眼的辅助治疗/新辅助进展。
新辅助和辅助治疗的区别：
通俗的说，辅助治疗就是手术切除肿瘤后，还需要再接受抗肿瘤治疗，包括辅助化疗、辅助放疗、辅助靶向治疗等。而新辅助治疗，则是在手术前接受抗肿瘤治疗，再进行手术。
·辅助靶向治疗·
EGFR靶向治疗已经彻底改变EGFR突变晚期非小细胞肺癌治疗的局面，显著延长了患者的总生存期，那么EGFR靶向治疗能否用于早期患者手术后的辅助治疗呢？今年ASCO大会上两项研究给出了答案。
ADAURA研究评估了奥希替尼术后辅助治疗EGFR突变的IB-IIIA期非小细胞肺癌的疗效和安全性。EGFR突变的II-IIIA期非小细胞肺癌患者接受奥希替尼术后辅助治疗可使疾病复发或死亡风险下降83%。该研究结果证实早期EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者经完全切除术后接受奥希替尼辅助治疗明显延长了疾病进展时间，大幅下降疾病复发或死亡风险，并且对所有亚组带来获益。
还有一项是中国CTONG1104研究（又名ADJUVANT）。研究发现手术后靶向治疗时间越长（辅助治疗+复发后治疗）对延长总生存期越有利。辅助化疗组患者近半终生无法接受靶向治疗，不利生存。这项研究提示，DFS改善、潜在的OS获益使得辅助靶向可能成为优选策略。
这两项研究，肺腾之前做过详细的分析，想看更多干货的可戳右边文字链接→复发风险降低79%！术后靶向治疗开辟新天地 | 2020 ASCO
太长不想看的，可以看重点总结：
在围术期靶向治疗研究中， ADJUVANT证实针对EGFR突变阳性，且高复发风险，如II-IIIA期患者（尤其是淋巴结转移N1，N2期）患者，尽管辅助靶向治疗的DFS没有转化为OS，但长达75.5个月的OS，已经是目前完全切除N1N2 非小细胞肺癌患者中的最佳生存期。
ADAURA研究中，奥希替尼作为肿瘤全切和医生选择的标准辅助化疗后的IB、II期和IIIA期非小细胞肺癌患者辅助治疗，相对安慰剂组疾病复发或死亡风险降低了83%。
综上：吉非替尼的ADJUVANT 研究和奥希替尼的ADAURA研究均证实EGFR靶向治疗可显著延缓EGFR突变患者复发，标志着EGFR靶向辅助治疗成为可手术EGFR突变患者标准辅助治疗方案，靶向治疗不再局限于晚期非小细胞肺癌。
·免疫新辅助/辅助治疗·
ADAUAR研究和ADJUVANT研究或能开启非小细胞肺癌早期靶向辅助治疗的临床新模式，免疫新辅助/辅助治疗，仍处于早期摸索阶段。
其中，SAKK16/14研究探索了对IIIA（N2）期患者新辅助化疗后序贯免疫治疗的新辅助模式。该研究采用的新辅助治疗模式是多西他赛联合顺铂三周期，后序贯度伐利尤单抗两个周期，此后在完成手术之后进行一年的度伐利尤单抗的辅助治疗。该研究主要研究终点是一年EFS（event free survival）率。最终有68名患者纳入研究，在化疗阶段的ORR为44.8%，在免疫新辅助阶段的ORR为59.7%。最后中81%的患者进行了手术（未进行手术的最主要原因为疾病进展33.3%）。入组患者一年EFS率73.3%。既往IIIA期患者一年EFS率约50%左右，五年生存约40%左右，该研究一年EFS率明显高于历史水平，因此该研究中的化疗序贯免疫治疗模式值得进一步扩大样本量证明其确切获益。
另有一项I期研究提示，IIIA期可切除非小细胞肺癌采用免疫联合放化疗新辅助治疗PCR达50%，期待该结果能够在更大样本中得以验证。
NADIM研究探索了预测免疫治疗早期疗效的生物标记物，结果显示，TCR（T-cell receptor）并不能预测免疫新辅助治疗病理缓解的情况。
IL-1β单克隆抗体Canakinumab在辅助和新辅助探索上正在开展三期临床研究CANOPY-A。该研究旨在探讨IL-1β单克隆抗体Canakinumab在非小细胞肺癌术后维持治疗的地位。入组患者是II-IIIA或IIIB（T＞5cm，N2）R0切除的非小细胞肺癌，并在入组前完成含铂类的术后辅助治疗，此后随机分入Canakinumab或安慰剂组，主要研究终点是DFS，次要研究终点是OS，生物标志物分析包括hs-CRP和其他细胞因子。既往CANTOS研究表明Canakinumab可以大幅降低肺癌的发生率和死亡率。而CANOPY-A研究将探索Canakinumab在非小细胞肺癌辅助治疗中的作用。CANOPY-A研究中国与全球同步正在加速入组阶段，非常值得期待。
对于非小细胞肺癌免疫新辅助/辅助治疗来说，还有一些CheckMate 816、CheckMate 77T、KEYNOTE 671等III期研究结果值得期待，肺腾将持续跟踪报道。
·化疗新辅助治疗·
新辅助放化疗联合帕博利珠单抗及巩固帕博利珠单抗治疗可手术IIIA期非小细胞肺癌的I期研究
可切除的III期非小细胞肺癌患者接受了同步放化疗（CRT）后的手术，但是复发率很高。免疫检查点抑制剂巩固治疗改善了不可切除的 III期患者的预后。此项研究针对 IIIA期患者的CRT中加入同步新辅助帕博利珠单抗，以确定该方法的安全性和可行性。
研究发现，在可切除的III期患者中，新辅助帕博利珠单抗联合放化疗后手术PCR率高，但毒副作用严重。9例患者均报告了严重的不良事件，其中最显著的是2例5级事件：1例在手术切除后但在巩固治疗前发生肺炎，1例在新辅助治疗期间发生心脏骤停。3级事件包括肺炎、支气管胸膜瘘、急性肾损伤、结肠穿孔和发热性中性粒细胞减少症各1例。
整体研究补充图示
对IIIA期（N2）非鳞状非小细胞肺癌患者进行培美曲塞-顺铂联合贝伐单抗或同步胸部放疗后手术的II期随机试验
PIT-1是一项多中心，开放标签的II期研究，对IIIA期（N2）非鳞状NSCLC患者采用铂类双药化疗与抗血管生成抑制剂或同步胸部放疗的设计作为诱导治疗方案，然后进行手术，来研究这种治疗策略的有效性和安全性。
研究方法：所有患者分A、B组接受治疗。A组接受培美曲塞+顺铂+贝伐治疗；B组接受培美曲塞+顺铂+同步TRT治疗。在此之后，两组患者均接受手术。研究主要终点是2年PFS。
研究分组
研究结果：在2013年至2017年间对88例患者进行随机分配，可以评估疗效的患者共82例，A组42，B组40。在诱导治疗期间并未观察到致命毒性，但是A组中2名患者在手术后因支气管胸膜瘘死亡。B组的2年PFS高于A组，仅在A组观察到了知名的手术并发症。
传统的贝伐珠单抗或放疗联合培美曲塞顺铂化疗后手术治疗IIIA-N2期非鳞NSCLC的II期研究显示：与贝伐珠单抗相比，新辅助放疗联合培美曲塞/顺铂+手术后2年PFS更高且更安全。基于此项结果，接下来研究小组将选择培美曲塞-顺铂联合同步胸部放疗作为未来III期诱导治疗的研究方向。
整体研究补充图示
新辅助化疗或放化疗治疗III期NSCLC：基于NCDB数据库的分析
既往LACE等研究显示，围手术期化疗仅可改善5%的非小细胞肺癌 5年OS率，此次ASCO报道的来自美国国家癌症数据库中回顾性分析显示：新辅助化疗较新辅助CRT死亡率降低了12%（p=0.03, 95%CI:0.78-0.98），且两组R0切除率、术后死亡率及再入院率均无差异。
新辅助化疗（Neo-chemo）的使用提高了局部晚期非小细胞肺癌患者的生存率。 但是，有关增加放射治疗（Neo-CRT）好处的数据并不多。 分析表明，使用Neo-CRT可以显著降低肿瘤分期，但与治疗相关的死亡率会增加。
此项研究，收集NCDB 2010年到2015年间的III期可切除非小细胞肺癌患者的临床资料，根据接收新辅助治疗的类型分为两组，比较两组的生存结局。
结论：在本研究中，尽管增加了新辅助放疗后，完全病理性肿瘤和淋巴结反应的发生率显著增加，但从死亡率角度考虑，新辅助化疗与新辅助放化疗相比，死亡率降低了12%。两组R0切除率、术后死亡率及再入院率均无差异。
整体研究补充图示
对于早期非小细胞肺癌患者来说，外科手术始终是基石。
辅助治疗的作用，首先就是彻底清除残余病灶，实现治愈，这对应着5年无瘤生存率（DFS）提升；如果无法彻底清除残余病灶，那也应该要抑制这些病灶，延缓复发，实现患者总生存期的延长，提高5年总生存率(OS)。目前针对非小细胞肺癌传统的辅助治疗手段是化疗，通常疾病分期越晚，辅助化疗的获益越大。
除了化疗，今年CTONG 1104、ADAURA这些研究进一步证实辅助靶向治疗可以成为部分EGFR突变非小细胞肺癌患者的治疗选择，目前对于EGFR-TKI等靶向治疗应用于围术期阶段的研究比较少，而ADAURA研究给临床带来新启发，未来是可以继续研究探索的方向。
而针对这个阶段患者的免疫治疗的初步研究结果显示了很好的前景，总生存期能否获益等问题，值得进一步研究和验证。
参考资料
CANOPY-A: A phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo controlled trial evaluating canakinumab as adjuvant therapy in patients (pts) with completely resected non-small cell lung cancer
SAKK 16/14: Anti-PD-L1 antibody durvalumab in addition to neoadjuvant chemotherapy in patients with stage IIIA(N2) non-small cell lung cancer —A multicenter single-arm phase II trial.
