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图表较多，文章很长，这次偷个懒，不配音了。思考半年才写的，建议EGFR突变患者收藏。 EGFR变异，作为非小细胞肺癌中变异率最高的驱动基因，在我国腺癌患者中甚至能达到50%以上，EGFR相关靶向药也是最早被研发出来的靶向药，至今已经在国内上市三代、7个品种的药物，还有很多在研的三代靶向药和一个时运不济、命途多舛的还未上市的一代药。 那么，这三代EGFR靶向药是怎么分代的？在治疗中应该如何选择靶向药？未来是否会出现“四代药”呢？ 一 靶点决定EGFR靶向药的分代 最早被发现有肺癌抗癌活性的吉非替尼在被研发之初并没有明确靶点，而是尝试有效之后的后续研究中确立了“EGFR突变阳性患者选择靶向治疗（吉非替尼）的有效率和生存期都明显优于标准化疗”，并且，“EGFR突变阴性（野生型）患者选择靶向治疗（吉非替尼）的有效率和生存期都不如标准化疗”。 在最初的基因检测手段里，普遍采用PCR的检测技术，对比的标准品也少，并没有能详细区分哪些类型的EGFR变异用药获益更高。随着测序技术的发展、数据积累的增加和研究的深入，人们对EGFR的认知也逐渐增加，由此发现，EGFR靶向药（当时仅有一代药）只对EGFR 19外显子的缺失突变和EGFR 21外显子的858密码子错义突变有很高的有效率，出现EGFR 18外显子突变的时候，药物有效率不高或者有效时间短，而出现EGFR 20外显子的突变（最早还不太清楚20外显子插入突变的特性以及T790M）则是EGFR靶向药几乎都无效的。 因此，一代靶向药的共同特点可以总结为仅对EGFR典型的敏感性突变也就是19外显子缺失突变（EGFR 19 Del/Delins）和21外显子858密码子错义突变（EGFR 21 L858R）有效的靶向药。 在一代药的作用机理明确后不久，第一个EGFR二代药阿法替尼即问世，但是临床研究进展相对缓慢，尤其是在国内上市遭遇重重阻碍。从临床效果来说，不熟悉药物的患者可能会认为一代药继发耐药（一开始有效，用一段时间之后失效了，记住这个概念，下文反复出现，平时交流中也经常用到）之后理所应当换成二代药，之后再换三代药，这个规律在ALK或者ROS1融合的肺癌患者中都成立，但是在EGFR变异的肺癌患者中不成立，因为EGFR一代药继发耐药之后更换二代药使用的有效率不足30%，那么二代药出什么故障了？ 药物机理研究结果显示，一代药与EGFR基因表达的酪氨酸激酶（你可以认作细胞表面的动力电源插孔）是可逆的竞争性抑制，也就是一代药（可以看做临时贴在电源插孔上的胶布）和酪氨酸激酶结合之后仍然可以在正常的信号“传令兵”到来的时候被挤走（胶布被撕了，电源又接上了，肿瘤细胞又开始群魔乱舞了），而二代药则是与酪氨酸激酶不可逆地结合（可以看做强力胶水灌进了电源插孔），信号“传令兵”来了之后找不到门，只能放弃。 与此同时，基因检测技术也逐渐完善，在临床使用中，人们发现EGFR的三个相对低频出现的突变类型，18外显子的G719X（常见的是G719A），20外显子的S768I（注意这里是大写的i，代表异亮氨酸，不是数字1），21外显子的L861Q在二代药的作用之下有效率和有效时间都明显强于一代药，不仅如此，有EGFR扩增而没有突变的肺鳞癌也对二代药有效（暂时先用有效这个词吧，其实至今研究具体数据也不充足），部分EGFR罕见变异类型，包括EGFR融合变异，EGFR 20外显子插入突变也对二代药有相对较高的有效率（相对一代药）。 因此，EGFR二代靶向药可以总结为酪氨酸激酶不可逆的抑制剂，对EGFR典型的敏感型突变（EGFR 19 Del/Delins、21 L858R）和“中度敏感”突变（G719X、S768I、L861Q）以及一些罕见突变有效的靶向药。二代药没出故障，是很多人对此有误解。 介于EGFR二代药没有办法解决一代药继发耐药的问题，随着基因技术的进一步提升和人们对EGFR基因的进一步了解，一代药耐药之后大概率出现EGFR 20外显子T790M错义突变的现象直接指导了三代药的研发。 那么，三代药的定义就很明确而简洁了，在一代药的靶点基础之上，增加了对T790M错义突变有效抑制的靶向药。 这里补充一个冷知识，AZD3759（在研，暂无通用名和商品名）真的很冷，别看着新药就当成三代药，其靶点是一代药的靶点。 二 治疗选择原则 EGFR作为在肺癌中最早被研究的驱动基因，其变异类型当前已发现很多种，根据不同变异类型的药物有效浓度（IC50）我们可以比药物分代更直接看出这三代药物的明显差别（看不懂的话，还是看前面的分代吧）。 也由此，我们将EGFR的变异类型可以做以下区分，并且分别标定这三代药物的优先选择级别。 三 “四代药”花落谁家 对于有靶向药可用的肺癌患者们和其家属来说，没有人希望“吃了上顿没下顿”，都是怀抱着“既得陇更复望蜀”的理想前行，因此，除了少数获得根治性机会的患者，大部分人还是要盼望下一代靶向药的续命机会的。如今，“四代药”定义不明，我们也就可以大胆发挥想象，来看看我们自己能不能找到个性化的“四代药”。 先说三代药继发耐药的类型，这个我用了不知道多少次的图。 EGFR三代药耐药之后，出现可以明确的旁路驱动基因分布范围很广，也就是说，患者到了这个岔路口之后不会出现像一代药耐药那样相对大概率的选择路径，而是要“八仙过海各显神通”了，这时候就需要做些针对性的检测来选择药物，而不是像用三代药那样，即使检测不到T790M或者没检测，也有不少人选择尝试一下。（不鼓励大家都这么尝试，但是个别情况下不得不认同这样的做法，至少为一些特殊患者保留一些希望） ·耐药相关文章：你的岔路口，谁是指路人 - 靶向治疗耐药后的策略 | 直播精华总结 也正是因为三代药耐药后的驱动基因多样性且没有一家独大的局面，之前我曾断言绝不会出现类似三代药之于一代药那样可以大范围覆盖的“四代药”出现，只能从个体化角度，让多个不同方向的药物共同托起“四代药”的群体协作。 我们从基因上来看，哪些组合可能成为“四代药”的主攻方向的一部分呢？ ①原有敏感型突变+T790M+C797S ②原有敏感型突变+T790M+C-MET扩增 ③多EGFR靶点（最好能覆盖二代+三代，为什么会有这想法？上次线上直播说了） ④EGFR+HER-2/HER-3 ⑤下游基因（PIK3CA、BRAF、KRAS等）强效抑制 ⑦强效抗血管药（小分子VEGF抑制剂）乱入，纯粹抽个数罢了，后面不详说 从药物类型来说，我们可以看看的有三个： ①大分子多靶点“单抗”（-mab）类药物，代表者Amivantamab（JNJ-6372） ②小分子（-tinib）泛HER（EGFR的另一个名字是HER-1）靶向药，代表者Mobocertinib（TAK-788） ③大分子抗体偶联药物，代表者HER-3抗体偶联药物U3-1402 对于这些在研药物，我也只能简单介绍了，更多的还要等相关的研究公布结果以及药物临场试验公布入组要求才可以。 Amivantamab（JNJ-6372，昵称372），EGFR单抗与C-MET单抗的结合药物，目的就是EGFR耐药之后一箭双雕，既不放过原有的EGFR基因突变，也要针对新出现的C-MET扩增，还要兼顾各种罕见的EGFR基因突变，要知道，EGFR三代药继发耐药之后，C-MET扩增和/或C797S突变的总发生率是当前研究可见最高的，同时，Amivantamab（JNJ-6372）这种不找钥匙上来就锤门的“重型武器”还可以针对原发的EGFR 20外显子插入突变和MET-14跳跃突变，EGFR“四代药”，Amivantamab（JNJ-6372）理应拿个主力位置。 Mobocertinib（TAK-788，昵称788），尽管当前临床试验招募的是EGFR 20外显子插入突变的患者，但是TAK-788的实际靶点是HER通吃，相当于给HER家族投了一个集束炸弹，都不说见谁灭谁，见不着（基因检测没查到的）可能也搂草打兔子了，“四代药”主力位置也不该缺少Mobocertinib（TAK-788）。 U3-1402，一个很神奇的药物，一开始我还有误解，怎么HER-3会成为三代药耐药的主要靶点呢？原来HER-3的过表达是通过EGFR（HER-1）或者HER-2共同作用向细胞内传递信号，而三代药耐药后基因检测不一定查到HER-3的突变，但是在肿瘤细胞表面却存在高概率的HER-3过表达，也就不难理解为何U3-1402今年爆出了惊人的试验结果。“四代药”主力也应该有U3-1402一个位置。 除了这三个主力，还有一些客串者，都是原有靶点药物，相对独立完成研究，这里就不再多说了，感兴趣的朋友可以关注肺腾罕见基因助手，定期收到相关资料。 肺腾讲堂下期总结ALK融合与ROS1融合的药物，祝朋友们假期愉快。 |
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