|
上一期介绍的常见突变都是EGFR里面的常客，其实EGFR中还有一些“稀客”，也就是少见突变。少见突变都有哪些，又该怎么用靶向药呢。 EGFR基因突变面面观-3 【敏感突变与耐药突变】 自一代EGFR-TKI上市后，在“药物使用-耐药-新药研发”过程中，又陆续发现EGFR的很多其他突变。截至目前已经发现的EGFR基因突变超过了200个，然而这200个突变并不是同等概率出现的。 下面这张图是来自于2007年发表在Nature子刊上的一篇对EGFR基因突变与药物敏感性的总结文献。在这里我们可以看到，EGFR基因共有28个外显子，其中18-21外显子位于激酶区，对基因功能有重要作用，EGFR主要的基因突变都分布在这几个外显子上。  (题外话：激酶区即Tyrosine kinase，针对激酶区的抑制剂就叫Tyrosine Kinase Inhibitor，缩写TKI。针对EGFR基因突变的药物大多都是抑制激酶区的，因此都叫EGFR-TKI) 而在18-21外显子上的不同突变的药物敏感性是不一样的，下面紫色的突变主要是对一二代药物敏感的突变靶点，而上面黄色框内的突变主要是对一二代药物耐药的突变靶点，除了T790M有三代药物可以抑制以外，其他突变目前还没有太好的办法。 【常见突变与少见突变】 不同突变在肺癌中发生的比例不同，像19外显子缺失、L858R都属于常见突变，占40%以上，其余突变发生率较低，称为少见突变，在非小细胞肺癌病人中约占5%的。值得关注的是，在原发性耐药中，T790M突变约占1%，而在使用一二代EGFR-TKI药物后引起的继发性耐药突变中T790M突变占50%。  【少见突变与靶向药物】 多数TKI的临床研究要么排除了少见突变，要么就是单纯分为常见突变和少见突变，只针对少见突变的临床随机研究数据很少。但从各种病例报道、回顾性研究和合并分析中，可看到少见突变的一些共同特征。总体来说，除外20外显子突变以外，18、19和21突变对都TKI敏感，但不同突变对一二三代药物的敏感性都略有不同。 从下图中可以看出，一代TKI（黑色条带）对除了20外显子插入、T790M不敏感以外，对其他少见突变的客观缓解率都能达到50%以上；二代TKI(浅灰色条带)的客观缓解率都高于一代，但对某些少见突变还缺少研究数据；三代TKI（深灰色条带）对常见突变的效果与一代相当，但药物推出来时间比较晚，在少见突变中还缺少研究数据，主要优势在于对T790M突变的抑制作用。  【少见突变的治疗反应】 对于不同的治疗方案，少见突变在治疗反应上表现为： 1）EGFR-TKI治疗，少见突变的治疗效果略差于常见突变（但没有达到显著差异）； 2）化疗，少见突变用EGFR-TKI的整体PFS比化疗要好。 以G719X为例。回顾LUX-LUNG2、3和6研究，838例病人中100例（12%）为少见突变，其中18例为G719X突变。 【20外显子突变】 对于20外显子上的突变，尽管20外显子突变激活EGFR，但与常见敏感EGFR突变不同，激活EGFR并未增加受体与TKI结合力，因此TKI没有效果。但注意的是，其中A763_Y764insFQEA对TKI是有效的。 【少见突变相似病友】 根据LUX-LUNG2、3和6的研究结果，EGFR的L861Q这个突变，相较于一代、三代TKI，二代TKI的抑制效果更好。  小结总结（EGFR少见突变） 1）存在于约5%的非小细胞肺癌病人； 2）位于18、19、21外显子上的少见突变大多对TKI敏感； 3）位于20外显子的少见突变，大多对TKI耐药；但个别例外 4）与常见突变患者相比，少见突变使用TKI的治疗效果略差，但与化疗相比要好。 补充：EGFR少见突变的病友往往还同时有常见突变共存，不同突变组合下对药物的敏感性差异会更复杂，要具体情况具体分析。 与癌共舞 与癌共舞成立于2010年，是草根抗癌的大本营。虽自称草根实则高手云集，我们密切跟踪国外临床最新药物，潜心钻研不同临床方案的设计思路及实际效果，开创性地采用不同靶向药联用方案。靠着永不言弃的决心，满腔的热情和探索精神，将亲人的寿命不断延长。 |
|
|
