靶向治疗丨 达可替尼（多泽润®）中国获批上市，关于EGFR，您了解多少？

2019年5月15日，二代EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）达可替尼（商品名：多泽润^®）在中国获批上市，用于一线治疗携带EGFR基因19外显子缺失或21外显子L858R突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。至此，国内已上市了6款EGFR-TKIs药物，囊括了一、二、三代EGFR-TKIs靶向药。值得注意的是，这6款EGFR-TKIs全部是NSCLC的一线治疗药物！

▲ 目前国内已上市的6款一、二、三代EGFR-TKIs

那么，

关于EGFR，您了解多少呢？

为什么很多亚洲人不吸烟，却还是患上肺癌？

为什么亚洲人EGFR基因会突变且频率较高呢？

为什么EGFR基因突变之后会导致癌症发生呢？ 

为什么？

为什么？

为什么？

蔡桓公三连

为什么很多亚洲人不吸烟，却还是患上肺癌？ 

在这些人中，多数是因为EGFR基因突变导致的肺癌。 

为什么亚洲人EGFR基因会突变且频率较高呢？

这可能和环境因素有关。其中最主要的因素就是二手烟。在亚洲国家，禁烟普遍做得不好，在很多公共场合就有人抽烟。所以许多中国女性虽然不抽烟，但是接触二手烟概率很高，就容易引发基因突变，导致肺癌。 除了二手烟之外，经常接触厨房的高温和油烟、重金属、放射性物质，都可能是EGFR基因突变的原因。

为什么EGFR基因突变之后会导致癌症发生呢？ 

EGFR基因能够编码并制造表皮生长因子受体（EGFR），正常细胞都有这种受体。EGFR受体和其它的物质结合，形成一种讯号通路，促使细胞生长、增值。 然而，当EGFR发生突变，形成的受体不再需要其它的讯号，自己会不停地发出讯息，让细胞不受控制地拼命生长，于是导致正常细胞变成了癌细胞。

那么，

什么是EGFR呢？

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EGFR及TKI的发现及发展历程

关于EGFR及EGFR-TKI的发现历程，我们通过第一个上市NSCLC EGFR-TKI靶向药：易瑞沙（吉非替尼）的研发上市历程进行一个梳理及回顾：

▲EGFR及EGFR-TKI 易瑞沙的发现历程

1962年， Cohen 在小鼠中发现了表皮生长因子（EGF）；

1975年，在人的尿液中分离出人的表皮生长因子（EGF）；

1977年，Cohen 发现了 EGF 受体，即EGFR； 

1980年，证明EGFR 具有内在激酶活性，提出将 EGFR 作为抗癌靶点； 

1983年，第一种抗EGFR药物（单克隆抗体）出现；

1984年，人类EGFR基因被克隆并测序；

1987年，大量的证据证实 EGFR 与肿瘤的进展相关，且 EGFR 激酶活性可在体外被小分子抑制； 

1990年，研究探索发现一种临床上有效的小分子抑制剂，既Ⅰ型受体络氨酸激酶（ErbB）；

1994年，阿斯利康发现了新型 EGFR-TKIs;

1996年，阿斯利康申请了该项专利；

1997年，首次临床试验证实 IRESSA 的 MOA，并首次在 ACCR 上发表。 

1998年，进行了Ⅰ期试验，显示出良好的耐受性及史无前例的有效性。 

2000年，开始在既往接受过治疗的晚期 NSCLC 患者中进行了Ⅱ期研究（IDEAL1 与 IDEAL2 试验），数据理想发表于 ACCR。

2002年7月，易瑞沙首次在日本批准上市（一线）；

2003年5月，美国FDA批准易瑞沙上市，这是FDA批准的NSCLC第一个靶向药物（三线）。 

2004 年，EGFR 基因突变被发现，并显示，EGFR 在东亚人种的突变频率（56%）显著高于非东亚（29%）。 

2005年2月，易瑞沙在中国批准上市。

2008年，IPASS 研究发现 60%经临床选择的患者（腺癌，不或少吸烟）携带 EGFR 突变，且易瑞沙对突变患者的疗效好与未突变患者。 IPASS 建立了作为一线治疗药物在 EGFR 突变患者中的地位。

2011年3月，易瑞沙在中国获批作为具有EGFR敏感突变 NSCLC 的一线治疗药物。 

▲ 2009《NEJM》报道的亚洲人群吉非替尼 IPASS研究

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EGFR功能介绍

EGFR，Epidermal Growth Factor Receptor，即表皮生长因子受体，是一种跨膜糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体，又称为ERBB1或HER1，是ERBB家族的成员之一，该家族成员还包括：ERBB2（HER2/Neu）、ERBB3（HER3）及ERBB4（HER4）。

EGFR 广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，其信号通路（EGFR下游的信号转导通路主要有两条：一条是 Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK 通路，另一条是 PI3K/Akt/mTOR 通路）对细胞的生长、增殖、分化、迁移及肿瘤的发生有关。（其他通路还有：PLC-γ通路，JAK-STAT通路）

▲ EGFR下游的主要两条信号转导通路

在正常细胞中，EGFR受体和配体结合，形成一种讯号通路，促使细胞生长、增殖。 通常情况下，EGFR功能是短期的，受到严密控制，行使完功能后则被关闭。然而，当EGFR发生突变，形成的受体不再需要其它的讯号，自己会不停地发出讯息，让细胞不受控制地拼命生长，于是导致正常细胞变成了癌细胞。

▲ EGFR受体和配体结合

▲ EGFR下游通路被激活

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EGFR基因介绍

EGFR基因，是肿瘤界的明星基因，亦称为ERBB1或HER1基因，它能够编码并制造表皮生长因子受体（EGFR），也是肺癌中最常见的驱动基因（原癌基因）。

▲ EGFR基因信息

EGFR基因全长为 192 kbp，由28个外显子组成，位于7号染色体的7p21-14区，它包括：

胞外结构域：位于1-16外显子处，含有配体（如表皮生长因子EGF）结合口袋；

跨膜结构域：位于17外显子处；

催化结构域（酪氨酸激酶结构域）：位于18-24外显子处，含有ATP结合口袋；

磷酸化结构域：位于25-28外显子处，羧基末端结构，可发生磷酸化。

▲ EGFR的四个结构域

EGFR的酪氨酸激酶活性位点，主要位于18-24外显子之间，此区域的突变会影响EGFR的酪氨酸激酶活性。EGFR突变的类型不同对EGFR酪氨酸激酶编码区产生临床疗效的影响也不同。

EGFR突变有几十种亚型，最常见（大多数）的突变发生于激酶域18-21外显子，其中 19 号外显子的非移码缺失突变约占 45%，21 号外显子的 L858R 点突变占 40-45%，这两种突变被称为常见突变。其他的突变被称为罕见突变。

下图描述了EGFR激酶域18-21外显子的常见突变情况。示意图之上的突变与EGFR TKIs的敏感性相关，示意图之下的突变与EGFR TKIs的耐药性相关。

注：^a虽然大多数20外显子插入与EGFR TKIs敏感性降低有关，但EGFR A763_Y764insFQEA突变是个例外，在回顾性研究中发现其与EGFR TKI敏感性增加有关。

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EGFR突变的频率

种族：亚洲人，38.8％；白种人，17.4％；黑种人，17.2％；

性别：女性，43.7％；男性，24.0％；

组织学：腺癌，38.0％；其他，11.7％；

吸烟史：不吸烟者，49.3％；吸烟者（过去或现在），21.5％。

▲ 2016年 Oncotarget研究

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EGFR-TKIs介绍

小分子靶向药物一般以“-ib”（inhibitor）结尾，EGFR-TKIs（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）都是以“-ib”结尾，比如：

Erlotinib，Gefitinib，Icotinib，Afatinib，Dacomitinib，Osimertinib，所以EGFR-TKIs都是小分子靶向药物。

小分子药物小到可以很容易地进入细胞，所以它们常作用于细胞内的目标，即胞内酪氨酸激酶结构域（突变）。EGFR-TKI与ATP竞争EGFR的酪氨酸激酶中心，阻止酪氨酸激酶活性的激活，从而抑制EGFR对下游信号通路的激活作用。

注意：EGFR抗体药，是不能轻易进入细胞内的药物，相反，它们附着在癌细胞表面的特定目标上，比如：西妥昔单抗，帕尼单抗等。许多肿瘤细胞中，都有EGFR异常高表达现象，当细胞膜上有高浓度的EGFR单体时，EGFR分子可在没有配体的情况下自行聚合形成二聚体，并且二聚体可自我激活，激活下游的信号通路。

▲ EGFR大分子药物与小分子药物的作用区别

目前，国内已经上市了6款EGFR-TKIs药物，囊括了一、二、三代EGFR-TKIs靶向药。这三代药物的区别是什么呢？同时，值得注意的是，这6款EGFR-TKIs全部是NSCLC的一线治疗药物，临床应用时应该怎么选择呢？

第一代EGFR-TKI靶向药：这些药物与靶点的结合并不牢固，结合一段时间就分开了，被称为可逆的靶向药物。包括：吉非替尼、厄洛替尼及国产的埃克替尼。

第二代EGFR-TKI靶向药：这些药物会不可逆地与靶点结合，永久地锁住靶点，不让它“恶化”，称为不可逆的靶向药物。同时二代相比一代作用靶点更加广泛（HER1、HER2、HER4），这也是二代靶向药物与一代靶向药物在作用机理上最显著的区别。包括：阿法替尼和达可替尼。

第三代EGFR-TKI靶向药：三代药物是作用于一代或者二代靶向药物发生耐药的特定 T790M 位点突变，具有高度的特定基因位点突变选择性，除此以外，还可作用于 19del 和 L858R 等突变位点，也是不可逆的靶向药物。包括：奥希替尼。

▲ EEGFR-TKI结合受体及结合特征

插播：目前国内上市的6款EGFR-TKIs全部是EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌一线治疗药物，该怎么选呢？

目前EGFR-TKIs药物使用的最佳顺序答案还不清楚。有医生认为，如果患者各方面条件均允许，会更倾向先使用第三代药物，这是因为现有研究数据虽然显示，第一代或第二代TKI进展后序贯第三代药物，患者的生存期更长，但这一结果是理想状态下计算所得，真实世界中真正能从第一代或第二代药物转换到第三代药物的患者不足25%，先前FLAURA研究已经公布的数据中，经过第一代TKI治疗出现疾病进展后，真正能够序贯奥希替尼后线治疗的患者只有20%左右，对于绝大部分没有机会序贯后线治疗的患者其生存是较差的。因此如果一开始在一线治疗就应用第三代药物奥希替尼，中位PFS可达18.9个月，这样对多数患者而言实际是获益的概率更高，同时不良反应也更低。

参考资料：

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2.Zhang Yue-Lun,Yuan Jin-Qiu,Wang Kai-Feng et al. The prevalence of EGFR mutation in patients with non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis.[J] .Oncotarget, 2016, 7: 78985-78993.

3. Sharma S V, Bell D W, Settleman J, et al. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer[J]. NATURE REVIEWS CANCER, 2007, 7(3):169-181.

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5.Sigismund S,Avanzato D,Lanzetti L.Emerging functions of the EGFR in cancer[J].Molecular Oncology, 2018, 12(1).

6.Mok T S, Wu Y L, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin–paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J]. New England Journal of Medicine, 2009, 361(10): 947-957.